Efectos antitumorales y mecanismos de acción del β-bloqueante propranolol en osteosarcoma

SOLERNÓ LM; SOBOL NT; FERRERO MR; LLAVONA C; CAPOBIANCO CS; BRUZZONE A; GOTTARDO MF; ALONSO DF; GARONA J

Fcio. Varela

Jornada; 15º Jornadas Científi cas y de Gestión del Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor C. Kirchner; 2022

Hospital de Alta Complejidad en Red "El Cruce", Dr. Nestor Carlos Kirchner

RESUMENIntroducción y objetivos:El osteosarcoma (OSA) secaracteriza por una respuestalimitada a quimioterapia y tasas demortalidad sumamente elevadas.Recientemente nuestro grupo deinvestigación ha reportado que elagente reposicionado propranolol(PPN), antihipertensivo yantagonista no selectivo de losreceptores β-adrenérgicos de tipo 1/2(ADRB1/2), reduce la angiogénesistumoral y la agresividad detumores de OSA humano en ratonesinmunodeprimidos.El objetivo de este trabajofue caracterizar los efectos ymecanismos de acción del PPNmediados por ADRB2 sobreel crecimiento tumoral, lamigración celular y la respuesta aquimioterapia en OSA.MÉTODOSSe utilizaron técnicas moleculares(qRT-PCR, Western Blot, siRNA, ciclocelular y apoptosis por citometríade fl ujo y TUNEL), ensayos celularesin vitro (crecimiento, migracióncelular y vasculomimética),microscopía confocal y protocolosin vivo usando las líneas celularesde OSA humano, MG-63 y U-2OS.RESULTADOSTras confi rmar la expresión deADRB2 en MG-63 y U-2OS, losefectos pro-tumorales de losagonistas adrenérgicos, epinefrinay norepinefrina, se asociarona la activación downstream dela vía de señalización MAPK. Elsilenciamiento de ADRB2 mediantesiRNA redujo la agresividad in vitrode células de OSA y la actividadcitostática del PPN, confi rmándosela especifi cidad del compuesto.Por citometría de fl ujo, tras 24 h detratamiento con PPN, se observóun arresto signifi cativo del ciclocelular en fase G0/G1, vinculado conuna reducción en la expresión delgen CCND1, regulador clave del ciclocelular. A su vez, la disminución enla proliferación celular empleandoPPN en el rango micromolar bajo nose asoció al mecanismo de muertecelular por apoptosis. El β-bloqueocon PPN inhibió la migracióncelular y la formación de capilaressimilares a vasos sanguíneos(capacidad vasculomimética) invitro, vinculado a un bloqueo de lareorganización del citoesqueleto deactina y la formación de fi bras deestrés inducidas por EGF. (p