Reposicionamiento del β-bloqueante propranolol y la droga hemostática desmopresina en osteosarcoma: estudios exploratorios de su actividad antitumoral en modelos preclínicos experimentales

SOLERNÓ LM; SOBOL NT; ALONSO DF; GARONA J

Encuentro; Primer Encuentro Virtual de Jóvenes Investigadores/as, Asociación de Universidades Grupo Montevideo (AUGM); 2020

Universidad de Santiago de Chile

INTRODUCCIÓN. El osteosarcoma (OSA) es el cáncer óseo primario más prevalente afectando principalmente a niños y adolescentes. Dicha enfermedad se caracteriza por poseer altas tasas de mortalidad, en especial en países en desarrollo, tumores invasivos y altamente vascularizados y una limitada respuesta a terapias estándar. En este marco, considerando su reducido tiempo y costo de validación e implementación, el reposicionamiento de drogas en oncología representa una alternativa interesante para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas costo-efectivas en OSA. El propranolol (PPN) es un antagonista no selectivo de los receptores β-adrenérgicos (ADRB1/2) originalmente usado para el tratamiento de diversas cardiopatías. Por otro lado, la desmopresina (dDAVP) es una droga hemostática agonista selectiva del receptor de vasopresina de tipo 2 (AVPR2) presente en endotelio vascular y diversos tumores. Dado que la señalización vía ADRB1/2 y AVPR2 regula varios procesos celulares involucrados en la iniciación y progresión del cáncer, se han realizado múltiples esfuerzos para reposicionar al PPN y a la dDAVP en distintos tipos tumorales, incluyendo cáncer mamario, colorrectal, y angiosarcoma, Considerando las necesidades insatisfechas del OSA, el objetivo del presente trabajo es la evaluación in vitro/in vivo de la actividad antitumoral de PPN y dDAVP en modelos preclínicos experimentales de OSA con relevancia traslacional. METODOLOGÍA. Para estudiar la eficacia antitumoral preclínica y explorar los posibles mecanismos de acción de las drogas a reposicionar se utilizaron las líneas celulares humanas de OSA MG-63 y U-2OS. La expresión de los blancos moleculares se evaluó por qPCR e inmunohistoquímica. Para la evaluación in vitro se utilizaron ensayos de proliferación celular a 72 h, cultivos clonogénicos, mitosis, quimiotaxis celular, y crecimiento de esferoides 3D. Para el estudio in vivo se generaron xenotransplantes MG-63 s.c. en ratones atímicos inmunosuprimidos. RESULTADOS. En células de OSA ADRB1/2+ o AVPR2+, PPN (10-100 μM) o dDAVP (0.1-10 μM), respectivamente, inhibieron drásticamente el crecimiento y migración celular, reduciendo el índice mitótico, y la capacidad formadora de colonias en 2 y 3 dimensiones (p