Alteraciones en el epigenoma de las células germinales masculinas inducidas por la cocaína y su posible rol en la herencia epigenética

CANDELA R. GONZALEZ; GASTON BARBERO; CAMILA PEREZ LUJAN; ALFREDO D. VITULLO; BETINA GONZALEZ

Jornada; 1° Jornadas Itinerantes de Epigenética; 2022

Cada vez más evidencias muestran que el estilo de vida paterno y la exposición a estresores como el consumo de drogas de abuso, la dieta o distintos tipos de traumas, se manifiesta en cambios epigenéticos transportados por los espermatozoides que inducen una reprogramación del desarrollo de la progenie, modificando parámetros neuroconductuales, metabólicos y de respuesta al estrés. Nuestro laboratorio estudia el efecto de la cocaína y el rol del sistema dopaminérgico local sobre el epigenoma de la línea germinal paterna, analizando modificaciones post-traduccionales (PTMs) específicas de H3/H4 y enzimas claves encargadas de su balance. Hemos caracterizado los perfiles de expresión génica de todos los writers e erasers de acetilación y metilación de histonas conocidos a lo largo de la espermatogénesis, como también de los receptores y enzimas de síntesis de dopamina, que actúan como mediadores de los eventos de reprogramación epigenética inducida por estresores y drogas simpaticomiméticas como la cocaína. Las células germinales de ratones tratados con cocaína mostraron aumento de marcas de cromatina silenciada H3K9me3/H3K27me3 y disminución de marcas de enhancers y promotores activos H3K27ac/H3K4me3. Además, la cocaína aumentó los niveles de H3K9ac/H4K16ac, involucradas en el reemplazo de histonas por protaminas que induce la compactación del genoma espermático. La cocaína también alteró los niveles de la demetilasa de H3K4/K9me2 LSD1, la metiltransferasa de H3K9me2 G9A, la acetilasa de H4K16ac MOF y las desacetilasas HDAC1, HDAC2 y SIRT1 y en células germinales. Estas enzimas son claves en el mantenimiento del pool de espermatogonias, la meiosis y espermiogénesis. El pretratamiento con un inhibidor del receptor de dopamina DRD1 (SCH23390) revirtió los efectos de la cocaína sobre las marcas H3K4me3, H3K27me3 y H4K16ac, y restauró los niveles de HDAC1/2, SIRT1 y MOF. Nuestros resultados proponen un rol clave del DRD1 sobre modificaciones epigenéticas inducidas por cocaína, direccionadas hacia el silenciamiento de la transcripción génica y alteraciones del reemplazo de histonas a protaminas durante la espermatogénesis, e indican un nuevo rol del sistema dopaminérgico sobre la reprogramación del epigenoma paterno.