Identificación y evaluación de posibles inhibidores del trasportador de arginina TcAAP3 de Trypanosoma cruzi mediante el uso de herramientas bioinformáticas.

MACIEL BJ; MARTÍNEZ SAYÉ M; GALCERAN F; REIGADA C; RENGIFO M; DI GIROLAMO F; MIRANDA MR; PEREIRA CA

Congreso; XXXIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2022

Sociedad Argentina de Protozoología

La enfermedad de Chagas afecta alrededor de 7 millones de personas en Latinoamérica, y escausada por el parásito Trypanosoma cruzi. El metabolismo de T. cruzi se basa principalmenteen el consumo de aminoácidos, tanto como fuente alternativa de carbono como reservoriode energía; este último es el ejemplo de la arginina, la cual puede convertirse enfosfoarginina por la reacción reversible de la enzima arginina quinasa (AK): arginina+ATP P-arginina+ADP. Al sobre-expresar el trasportador de arginina TcAAP3, se incrementan los niveles intracelulares dearginina, y se disminuye la expresión de la AK probablemente para compensar el gran consumo de ATP, lo que sugeriría que la viabilidad celular de T. cruzi puede verseafectada alterando el transporte de arginina. Además, se ha reportado que la permeasa dearginina de T. brucei, ortóloga de TcAAP3, es esencial para la supervivencia de los tripomastigotes sanguíneos. En este trabajo identificamos y evaluamos posibles inhibidores del trasportador TcAAP3 y su potencial actividad tripanocida. Se realizó un screening virtual usando distintas bases de datos, con el fin de encontrar compuestos similares a la L-arginina. De más de 320.000 compuestos analizados con distintos algoritmos se obtuvieron 45, los cuales fueron sometidos a docking molecular empleando un modelo 3D de la permeasa TcAAP3 generado por homología. De allí se seleccionaron 5 compuestos para evaluar la capacidad de inhibir al transportador TcAAP3, y en simultáneo realizar curvas de crecimiento para estudiar la posible acción tripanocida. Sólo la isotretinoína inhibió el transporte de arginina (IC50=2.6μM) y además presentó acción tripanocida con una IC50=25μM mientras que el iobenguano sólo presentó actividad tripanocida con una IC50=182 μM. Como los restantes 3 compuestos no presentaron efecto, se seleccionarán nuevoscompuestos a partir del screening virtual, y además se evaluará la posible inhibición de la AKcon los compuestos ya seleccionados.