Análisis de Componentes Principales (PCA) y Docking Molecular como herramientas de selección de potenciales fungicidas de uso agrícola.

MARÍA LILIANA MIRANDA SANGUINO; VICTORIA RICHMOND; MARCELO JAVIER OTERO

Tucumán

Simposio; 7mo Simposio Argentino de Jóvenes Investigadores en Bioinformática (7SAJIB); 2022

RSG-Argentina / Universidad de Tucumán

Las enfermedades de origen fúngicoque afectan cultivos alimentarios de interés económico continúan siendo laprincipal causa de pérdidas. Además, la aparición de líneas resistentes a losfungicidas comerciales, urgen al descubrimiento de nuevos compuestos activos.En este sentido, el uso de herramientas computaciones para el desarrollo de fungicidaspresenta las mismas ventajas que aquellas demostradas en el desarrollo decualquier fármaco. Es así como iniciamos un estudio quimioinformático tomandocomo referencia los compuestos de uso comercial reportados por el Comité deAcción de Resistencia a Fungicidas (FRAC). El espacio químico de estasmoléculas se definió utilizando 19 descriptores estructurales y fisicoquímicos,cuyo análisis de componentes principales (PCA) permitió la agrupación dealgunos compuestos fungicidas de acuerdo con sus blancos moleculares. Entreestos blancos destaca la β-tubulina,unidad constitutiva del heterodímero que da lugar a la formación de losmicrotúbulos, que además ya es usada como target en medicina no sólo deantifúngicos sino también de antineoplásicos.  Es el propósito de este trabajo identificarpotenciales inhibidores de la polimerización de la tubulina para ser usadoscomo fungicidas, empleando herramientas de quimioinformática (PCA) y modeladocomputacional (docking molecular). Esta búsqueda se realiza sobre dosbibliotecas virtuales de compuestos: una pública (DrugBank-1.028 compuestosaprobados) y una propia del Departamento de Química Orgánica de la UBA (DQO-35compuestos).El cálculo de descriptoresmoleculares se realizó con ChemAxom. El PCA y la proyección de las basesde datos se ejecutó con el paquete R version 4.0.2. El docking delos diferentes confórmeros de cada compuesto se realizó con AutoDock Vinay los resultados fueron analizados empleando los visualizadores VMD yPyMol.   Resultados y Conclusión. En el PCA se graficaron los elipsoides de 80% deconcentración para tres blancos fúngicos diferentes, entre ellos la tubulina.Sobre este espacio se proyectaron los compuestos tanto de DrugBank comode DQO, quedando dentro de la elipse de tubulina 187 y 16 compuestos,respectivamente. En cuanto al docking, para los compuestos de DrugBankse hizo un cut-off en -8,3 ± 2 Kcal/mol, valor de referencia del dockingdel nocodazol, compuesto cristalizado junto con la β-tubulina (PDB: 5ca1), quedando dentro de este rango un total de 603compuestos. El docking por sí solo no estaría permitiendo una reducciónconsiderable de candidatos a evaluar mediante Dinámica Molecular (MD). Al evaluar los confórmeros de DQO encontramosque en su totalidad presentan afinidades entre -8,6 y -6,4 Kcal/mol, pero tomandoen cuenta los resultados del PCA, el número de candidatos se reduce al 50%. Haciendoel mismo análisis para los compuestos de DrugBank encontramos que el88,2% de los compuestos dentro de la elipse corresponden a compuestos dentrodel rango de afinidad indicado. Vemos que compuestos parecidos en propiedades aaquellos que actúan sobre nuestro blanco de interés, agrupados dentro de laelipse de concentración, también se correlacionan con una buena afinidad frentea este blanco de acuerdo con los resultados de docking. Estos resultados permitirán seleccionar compuestos queserán estudiados de manera más precisa por DM en una etapa posterior de estudio. PALABRAS CLAVES:Fungicidas, Análisis de Componentes Principales (PCA), Docking Molecular, β-tubulina.