Estudio de la seguridad cardiovascular del Lenograstim

GUTIERREZ, CHRISTOPHER P. A.; FARCY, NICOLE; VILLA ETCHEGOYEN, CECILIA; DI GIROLAMO, GUILLERMO; CASTILLA, ROCÍO; BONAZZOLA, PATRICIA

Congreso; 46 congreso Argentino de Cardiología; 2020

Introducción:El Lenograstim es un fármaco incluido dentro de las formas recombinantes del Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (G-CSF), utilizado en el tratamiento subagudo de neutropenia ya que regula la producción, maduración y función de los neutrófilos. Actúa a través de receptores presentes tanto en el sistema hematopoyético como en otros órganos como corazón y cerebro. Objetivo:A pesar de su extensivo uso, no se ha determinado aún la seguridad cardiovascular del Lenograstim, por ello, nuestro objetivo es determinar el efecto de este medicamento sobre la mecánica cardíaca y sobre parámetros bioquímicos del corazón relacionados con la homeostasis intracelular del Ca2+ en cobayos.Materiales y métodos:Se utilizaron corazones aislados de cobayo machos adultos que fueron retroperfundidos por la técnica de Langendorff a 37 °C con solución de Krebs-Ringer-Bicarbonato. Un globo de látex fue introducido en la cavidad del ventrículo izquierdo y conectado a un transductor de presión a través de una cánula flexible. Los corazones fueron estimulados eléctricamente a 3Hz.El protocolo seguido consistió: luego de una estabilización del preparado durante 50 min con solución Krebs control, se realizaron 5 ciclos de infusión de Lenograstim en concentraciones crecientes (10, 30, 100, 400 y 800 ng/ml) durante 10 min cada una. Los controles fueron perfundidos sólo con solución Krebs durante el mismo periodo que en presencia de la droga. Se midió la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo. A partir de los corazones tratados con la dosis más alta de Lenograstim, se estudiaron los niveles de expresión y fosforilación de proteínas intervinientes en la homeostasis del Ca2+ (SERCA2a, receptor de ryanodina (RyR2) fosforilado y fosfolamban (PLB) total y fosforilado), mediante la técnica de Western blot. Resultados:En el estudio de la mecánica cardíaca, se observó que el agregado de 800 ng/ml de Lenograstim produce un efecto inotrópico positivo (p< 0,01) evidenciado por un aumento de la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo respecto al control. Sin embargo, dicho efecto no fue observado cuando se utilizaron las concentraciones más bajas.El estudio de la expresión y actividad de las proteínas involucradas en la homeostasis del calcio mostró: una disminución significativa del PLB fosforilado (p < 0,001) con respecto al PLB total en los corazones tratadas con Lenograstim respecto a los controles. En cambio, no se evidenciaron cambios significativos en los niveles de expresión de SERCA2a ni en la actividad del RyR2 en las muestras tratadas con el fármaco.Conclusión:El Lenograstim produce un efecto inotópico positivo cuando es utilizado a una dosis de 800 ng/ml.Los resultados obtenidos en el estudio de las proteínas que participan en el manejo de Ca2+ en el corazón de cobayo, indican un menor grado de participación del retículo sarcoplámico (RS) en la movilización del ión durante el proceso de excitación-contracción-relajación cardíaco en presencia de Lenograstim. Dado que el RS es un reservorio intracelular que provee Ca2+ para la actividad contráctil su menor participación llevaría a un efecto inotrópico contrario al observado. En consecuencia, el efecto inotrópico positivo en presencia del Lenograstim en el corazón de cobayo, debería explicarse por algún otro mecanismo relacionado con la movilización del Ca2+ como el canal de Ca2+ de tipo L del sarcolema, que aún no ha sido evaluado.