ErbB-2 regula transcripcionalmente la vía de señalización de interferones: El bloqueo de su función nuclear como nueva terapia en cáncer de mama.

MADERA S; CORDO RUSSO RI; CHERVO MARÍA F; EBRAHIMIE E; SELTH L; CHIAUZZI VA; MERIN, SHARON S.; DUPONT A; PROIETTI CJ; SCHILLACI R; HICKEY TE; TILLEY WD; ELIZALDE PV

San Martin, Provincia de Buenos Aires

Jornada; Jornadas Itinerantes de Epigenética; 2022

La sobreexpresión y/o amplificación del receptor con actividad tirosina-quinasa ErbB-2 define un subtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo (ErbB-2+). Terapias dirigidas al ErbB-2 (como trastuzumab) han probado ser beneficiosas, pero las respuestas en pacientes son limitadas ya que un gran porcentaje exhibe o desarrolla resistencia. A pesar de ser un receptor de membrana, ErbB-2 migra al núcleo (NErbB-2) donde actúa como un importante conductor de la proliferación en CM resistente a terapias anti-ErbB-2 a través de su función como regulador transcripcional. De hecho, previamente reportamos que pacientes con CM con altos niveles de NErbB-2 presentan un peor pronóstico que aquellas NErbB-2 negativas. En este trabajo estudiamos el transcriptoma inducido por la presencia nuclear de ErbB-2 en un modelo de CM ErbB-2+ resistente. Los resultados del RNAseq demostraron que el bloqueo de la localización nuclear de ErbB-2 moduló la expresión de 313 genes. Los análisis de enriquecimiento funcional revelaron una inducción de los mecanismos de señalización de citoquinas, particularmente de las vía de señalización del interferon de tipo I (IFN). IFNB1 y sus efectores río abajo OAS2 y TRIM22, todos pertenecientes a las vías enriquecidas, se encontraban entre los genes cuya expresión se indujo en ausencia de NErbB-2. Los resultados del RNAseq fueron validados en experimentos independientes en dos líneas de CM ErbB-2+. Además, el bloqueo de la localización nuclear de ErbB-2 en modelos preclínicos inhibió el crecimiento tumoral y a su vez indujo la expresión de dichos genes. IFNB1, disparador de la cascada de señalización de los interferones, contiene una región regulatoria reportada denominada enhanceosome donde distintos factores regulan su transcripción positiva y negativamente. Asimismo, mediante el estudio de position weight matrix (PWM) detectamos potenciales sitios de unión de ErbB-2 al ADN (HAS sites) sobre la región codificante de IFNB1. Ensayos de ChIP para corroborar la modulación de la expresión de IFNB1 por ErbB-2 a través de dichas regiones revelaron el reclutamiento de ErbB-2 en condiciones de crecimiento óptimo. En cambio, el bloqueo de la localización nuclear de ErbB-2 no sólo suprimió el reclutamiento de ErbB-2, sino que también indujo la activación de la transcripción de IFNB1, evidenciado por la acetilación de H4. En conjunto, nuestros hallazgos indican que NErbB-2 funcionaría como represor transcripcional de IFNB1, contribuyendo al crecimiento de modelos de CM resistentes a trastuzumab a través de la inhibición de la vía de inteferones. Destacamos la función de NErbB-2 como un novedoso blanco terapéutico en CM resistente a trastuzumab..