Rol de las vías de señalización de los factores Wnt en la vulnerabilidad a la adicción a cocaína en rata

RAMIREZ, ABRAHAM; FUNES, ALEJANDRINA; PACCHIONI, ALEJANDRA M

Rosario

Jornada; I Jornadas de Ciencia y Tecnología de la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; 2021

Secretaria de C y T-FCByF-UNR

El uso repetido de cocaína, como de otras sustancias psicoactivas (SPs), producecambios de larga duración en el Circuito Dopaminérgico Mesocorticolímbico, manifestadosa través de la incapacidad de controlar el deseo de consumir la SP que caracteriza alconsumo problemático. Si bien, no todos los individuos que usan SPs desarrollan consumosproblemáticos; ha sido observado que la transición se da principalmente cuando el usoinicial/esporádico ocurre en individuos vulnerables. En si misma, la vulnerabilidad individualinvolucra factores ambientales y/o genéticos que modifican la susceptibilidad a las SPs.En nuestro laboratorio, desde sus inicios, hemos estado interesados en estudiar lasbases neurobiológicas de la vulnerabilidad a cocaína. Entre los factores asociados a lavulnerabilidad hemos centrado nuestra atención en el aislamiento social, la edad y el sexo.En tanto que, en relación a las bases neurobiológicas, nos hemos concentrado en evaluarla participación de la vía canónica de Wnt. Los factores de crecimiento Wnt son proteínasde secreción que tienen un rol esencial en el desarrollo normal del sistema nervioso. La víacanónica de Wnt es una de las 3 vías que se activan luego de la interacción de un factorWnt con su receptor transmembrana (por ej. Frizzle). El efector final de la vía canónica esb-catenina, quien actúa como factor de transcripción cuando es traslocada al núcleo. En lasúltimas dos décadas, alteraciones en la vía canónica de Wnt en el cerebro adulto han sidoasociadas a patologías como Alzheimer, esquizofrenia, etc.Nuestro grupo, fue el primero en demostrar que la vía de señalización canónica deWnt se modificaba a corto y largo plazo, en Corteza Prefrontal (CPF) y Núcleo Accumbens(NAcc) luego de un tratamiento crónico con cocaína, solo en aquellos animales quemanifiestan sensibilización motora. Específicamente, los animales sensibilizados esto esque presentaron una respuesta mayor a cocaína luego de un tratamiento crónico,presentaban una disminución de -catenina en la CPF. Mas aun, resultados recientementepublicados de nuestro laboratorio mostrarían que cinco días de aislamiento social entre losDPN 30 y 35 producen una disminución en -catenina en CPF y aumenta la vulnerabilidada los efectos de cocaína medidos en la adultez. Por otro lado, en estudios no publicados,observamos que: 1) la administración de Sulpiride (antagonista dopaminérgico) durante elaislamiento revierte las modificaciones en -catenina; y, 2) la infusión por 5 días de Sulindac(inhibidor de la vía de Wnt) en CPF en animales adultos induce sensibilización motora acocaína. Estos resultados en conjunto asocian las modificaciones en la actividad de la víacanónica de Wnt en la CPF con una mayor respuesta motora a cocaína y proponen que loscambios en la vía canónica de Wnt estarían mediados por la neurotransmisióndopaminérgica.De todo lo expuesto surge nuestra hipótesis de trabajo: la vía de Wnt/-cateninatiene un rol fundamental en vulnerabilidad individual a los efectos de cocaína. Así, aquellosfactores ambientales y/o biológicos que disminuyan la actividad de la vía en la CPFaumentarían la vulnerabilidad a cocaína. Específicamente, nuestros experimentosintentaran corroborar que la disminución de la actividad de la vía de Wnt en CPF inducidapor el aislamiento aumenta la vulnerabilidad a los efectos de cocaína de una maneradependiente de la edad y del sexo del animal.