EFECTO PROTECTOR DEL ELIGLUSTAT FRENTE AL DAÑO CAUSADO POR LA TOXINA SHIGA 2 EN UN MODELO DE SINDROME UREMICO HEMOLITICO

SANCHEZ DAIANA; FISCHER SIGEL KARINA; AMARAL MARÍA M; SILBERSTEIN CLAUDIA

Buenos Aires

Simposio; PRIMER SIMPOSIO ARGENTINO DE ESCHERICHIA COLI PRODUCTOR DE TOXINA SHIGA RESPONSABLE DEL SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO; 2022

Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA), Facultad de Medicina-UBA, Asociación Argentina de Microbiología (AAM), Asociación Civil ?Lucha contra el Síndrome Urémico Hemolítico? (LuSUH).

La toxina Shiga (Stx) producida por E. coli, responsable del Síndrome Urémico Hemolítico (SUH), se une al receptor globotriaosilceramida (Gb3) en la superficie de las células renales, causando inhibición de la síntesis de proteínas y apoptosis que conduce a la muerte celular. El fármaco Eliglustat (EG, Sanofi), que inhibe la glucosilceramida sintasa, primer paso de biosíntesis de los glucoesfingolípidos, fue aprobado por la ANMAT para el tratamiento en la enfermedad lisosomal de Gaucher. En estudios recientes realizados en cultivos primarios de células epiteliales tubulares de riñón humano (HRTEC), demostramos que el pretratamiento con EG disminuyó significativamente la expresión del Gb3 y protegió a las células de la apoptosis y la inhibición de la viabilidad, proliferación celular y tubulogénesis, causadas por Stx2 (Sánchez y col, Pediatric Res 2021). La protección del EG en los cultivos de HRTEC fue significativamente más eficiente que la de otros inhibidores de Gb3 estudiados previamente. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto protector del tratamiento oral con el fármaco EG frente al daño causado por Stx2 en un modelo de SUH en ratas. Ratas Sprague-Dawley macho juveniles recibieron tratamiento oral diario con o sin EG (15 mg/día), desde 48 horas previas a la inyección intraperitoneal (i.p.) con una dosis letal de Stx2 pura (5 ng/g de peso) o diluyente, seguido de 48 hs de tratamiento post-inyección. Se midió el peso, la ingesta de agua y alimento diariamente y la sobrevida de las ratas. A las 48 hs post-inyección, se recolectó la orina de 24 hs, se midieron el flujo urinario y los niveles de creatinina en suero y orina. Se procesaron los tejidos renales y se evaluó la histopatología en cortes histológicos teñidos con PAS. La inyección i.p. con Stx2 causó una disminución significativa del peso y la ingesta de agua y alimento y provocó la mortalidad de las ratas entre las 72-96 hs posteriores (n=9). A las 72 hs post-inyección se observó un aumento sérico de creatinina (Creat: 22,8 ± 2,9 mg/L) y una disminución del clearance de creatinina (Clcreat: 0,11 ± 0,07 ml/min) con respecto a las ratas controles (Creat: 8,6 ± 1,1 mg/L, Clcreat: 0,38 ± 0,1 ml/min, n=6, p