La metalotioneína 1G (MT1G) sensibiliza a células tumorales colorrectales a distintos tratamientos quimioterapéuticos

ARRIAGA JM; LEVY EM; ROCCA YS; ROBERTI MP; ARIS M; BARRIO MM; MORDOH J; BIANCHINI M1

Congreso; SAIC; 2011

Las metalotione¨ªnas (MTs) son una familia de prote¨ªnas de secuencia aminoac¨ªdica conservada que difieren en sus regiones g¨¦nicas regulatorias. Dado el alto contenido y la disposici¨®n estructural de sus ciste¨ªnas, las MTs poseen capacidad de quelar zinc y diversas drogas electrof¨ªlicas con gran afinidad, adem¨¢s de poseer alta actividad antioxidante. Debido a estas propiedades, muchos estudios han propuesto a estas prote¨ªnas como factores de resistencia a agentes quimioterap¨¦uticos, aunque esta depende del tipo de droga y estirpe celular involucrados. Teniendo en cuenta resultados previos en los que demostramos que la metalotione¨ªna 1G (MT1G) es la isoforma m¨¢s sub-expresada en el tejido tumoral colorrectal, hemos  sobre-expresado la MT1G en la l¨ªnea CACO-2, para evaluar su posible rol en la resistencia o sensibilidad a agentes quimioterap¨¦uticos utilizados en la cl¨ªnica, como oxaliplatino (OXA), cisplatino (CDDP) y  5-fluorouracilo (5-FU).  Mediante curvas dosis-respuesta, demostramos que las c¨¦lulas que sobre-expresan MT1G (CACO-MT1G) poseen mayor sensibilidad a OXA y 5FU, (¦¤IC50=-51%;p<0,01) pero no al CDDP. Estudios de apoptosis por Anexina V-Ioduro de Propidio muestran que las CACO-MT1G poseen mayores niveles de apoptosis tanto en condiciones basales, como estimuladas con OXA (p<0,05). Luego notamos  que la estimulaci¨®n de las CACO-2 con zinc promueve la sobre-expresi¨®n de todas las MTs 1 y 2, pero sobretodo de la isoforma 1G. Usando c¨¦lulas CACO-2 resistentes al OXA, demostramos que la adici¨®n de Zn potencia el efecto inhibitorio del OXA (¦¤IC50=-48%;p<0,01). As¨ª, demostramos que la MT1G es capaz de sensibilizar c¨¦lulas colorrectales al tratamiento con OXA y 5-FU (agentes de primera l¨ªnea de tratamiento en c¨¢ncer colorrectal), a la vez que el agregado de Zn a dichos tratamientos podr¨ªa mejorar su efectividad terap¨¦utica. Estudios ulteriores ser¨¢n necesarios para validar estos hallazgos en el contexto cl¨ªnico.