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La mastitis bovina, inflamación de la glándula mamaria, es considerada una enfermedad multifactorial en la cual interactúan el hospedador, el agente etiológico y el medio ambiente. Representa uno de los mayores problemas sanitarios en el ganado bovino lechero por su elevado impacto económico.En Argentina, Staphylococcus aureus es uno de los principales agentes etiológicos más frecuentemente aislado en las mastitis subclínicas.Factores farmacológicos (formulación, dosificación incorrecta, desconocimiento farmacocinético, etc), microbiológicos (formas L, vida intracelular, biofilms, resistencia bacteriana) y de prácticas de manejo, pueden actuar como responsables de la escasa respuesta al tratamiento antibiótico frente a S.aureus1. En efecto, la eficacia y/o seguridad de los medicamentos pueden estar influenciados por cambios en la forma de dosificación o formulación.También, las características fisicoquímicas del principio activo, son importantes para la biodisponibilidad. De hecho, la estructura química de la molécula, su área de superficie polar, coeficiente de partición, tamaño de partícula, forma de sal, complejación del fármaco, así como formas cristalinas o en estado amorfo, pueden afectar las tasas de disolución y absorción. La rifaximina (RIF) es un antibiótico semisintético derivado de la rifamicina con acción bactericida y de amplio espectro2 utilizado en el tratamiento de la mastitis bovina. El polimorfismo farmacéutico es la capacidad de los principios activos para adoptar diferentes configuraciones espaciales.Su importancia trasciende el tema de las aplicaciones terapéuticas por sus repercusiones farmacocinéticas. Dependiendo de los solventes y de las condiciones de temperatura, tiempo y secado utilizados en su producción se pueden obtener diferentes estructuras polimorfas de RIF (RIF α, RIF ß, RIF ɣ, RIF δ y RIF ɛ). Estas formas polimorfas muestran entre sus propiedades una marcada diferencia en términos de disolución intrínseca y adsorción in vivo. La RIFα es la forma polimórfica disponible para su uso clínico desde hace décadas en el mundo, debido a su menor biodisponibilidad sistémica, no sólo en comparación con otros polimorfos, sino también con la RIF amorfa3. Por lo cual, el objetivo del presente estudio fue compararla Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) de una RIF cuyo polimorfismo no se encuentra especificado (considerada genérica) con RIF α (referencia) frente a S. aureus, bajo diferentes condiciones de pH. Conocer este parámetro farmacodinámico es el punto de partida para realizar posteriormente modelización farmacocinética/farmacodinámica a los efectos de desarrollar una formulación antibiótica de máxima eficacia.Se evaluó la CIM de una RIF genérica (Santa Cruz Biotechnology, CA, EEUU, ≥99%) y del polimorfo cristalino, la RIF α (Laboratorio Fatro Spa, Italia, 99.3%), frente a S. aureus. El polimorfismo de la RIF α fue determinado por difracción de rayos X que permite distinguir el material cristalino del amorfo (certificado de análisis M71379). La solución madre de cada antibiótico se preparó utilizando metanol (Baker-Mallinckrodt, Phillipsburg, EE.UU.) como disolvente y caldo Mueller Hinton (MHB) como diluyente. El rango de diluciones evaluadas fue de 256 a 0.007 μg/mL.Se utilizaron 3 aislamientos salvajes (SA13, SA96 y SA139) obtenidos de vacas Holstein portadoras de mastitis subclínica, la cepa control fue S. aureus ATCC29213. Se determinaron las CIMs mediante microdilución en caldo, a pH 7,4; 6,5 y 5,0, emulando las condiciones de pH intracelular a las que se enfrenta habitualmente el S. aureus cuando se internaliza en células epiteliales o fagocíticas de la glándula mamaria. La CIM obtenida para la RIF genérica fue 0,032 μg/mL en todos los aislamientos y no se modificó en las diferentes condiciones de pH ensayadas (Tabla 1), resultados también obtenidos por Buldain et al., (2020)4. Mientras que la CIM de RIF α frente a la cepa ATCC 29213 y a los aislamientos salvajes fue disminuyendo a medida que el pH se tornaba más ácido, demostrando ser entre 6 y 11 veces más potente que la RIF genérica.La RIF, al ser una molécula que tiene polimorfismo, según el polimorfo utilizado para elaborar la formulación puede derivar en diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas sustanciales que inciden directamente en la eficacia antibacteriana y/o seguridad del medicamento.Marzoli et al. (2019)3 encontraron diferencias sustanciales en los perfiles farmacocinéticos obtenidos tras la administración oral en perros de RIF α en comparación con RIF genérica. En estos estudios los animales recibieron ambas RIF a igual dosis (100 mg/kg), observándose una mayor exposición sistémica a la RIF genérica que a la de referencia (RIF α). Este es un hallazgo importante ya que, la mayoría de los estudios que demuestran que la RIF es segura, bien tolerada y eficaz se han llevado a cabo con RIF α3. Significa que se ignoran muchos aspectos de seguridad y de eficacia de otros polimorfos de RIF, por lo cual los datos obtenidos con RIF α podrían no ser extrapolables a formas polimórficas diferentes. En nuestro caso, que pretendemos evaluar el comportamiento farmacocinético/farmacodinámico de la RIF para el tratamiento de la mastitis bovina por S. aureus, es prioritario conocer estas particularidades. A partir de los resultados obtenidos en este primer estudio, podemos concluir que el polimorfo RIF αdemostró tener mayor potencia antibacteriana que la RIF genérica y que, además, la acidificación del medio de cultivo aumenta aún más su potencia frente a S. aureus, pues disminuye su CIM más de 53 veces a pH 5 (pH intracelular -fagolisosoma- donde suele alojarse el S. aureus) con respecto al pH 7.4 (extracelular), coincidiendo con lo hallado por Buldain et al.4. Una explicación a la mayor potencia antimicrobiana de RIFα con respecto a la genérica puede basarse en que a pesar de ser moléculas químicamente idénticas, físicamente son diferentes, por lo cual sus propiedades fisicoquímicas como adsorción, estabilidad, reactividad, solubilidad, superficie específica, entre otras, serán diferentes y por lo tanto, la interacción molécula ? diana (bacteria) será también diferente.Finalmente, es importante remarcar que conseguir una adecuada formulación supone controlar y caracterizar el polimorfo que presente el adecuado comportamiento farmacológico y farmacocinético.

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