VARIANTE DE SIGNIFICADO INCIERTO DDHD1 C.2478DEL(P.ILE826METFS*35) FAVORECERÍA PARAPLEJÍA ESPÁSTICA HEREDITARIA COMO DIAGNÓSTICO ALTERNATIVO A ATAXIA ESPINOCEREBELOSA FAMILIAR EN CASO ARGENTINO.

CARRERO VALENZUELA ROQUE; JOSÉ JORGE GUSTAVO; MARIA GUADALUPE VIZOSO-PINTO; ABDALA MIRTA ESTER; ANTELO TRISTÁN ADOLFO; ARCE LORENA PAOLA; PINTOS SILVIA DEL VALLE; SACUR JACINTO ALFREDO

Santiago de Chile

Congreso; ALAG 2021 ? XVIII Congreso Latinoamericano de Genética; 2021

ALAG 2021 ? XVIII Congreso Latinoamericano de Genética

Las ataxias espinocerebelosas (SCAs) y las paraplejías espásticas hereditarias (HSPs)son grupos de enfermedades que clínicamente se confunden y genéticamente sonmuy heterogéneos. Se estudió una familia con diagnóstico presuntivo de SCA, en laque el análisis de un panel de 152 genes había resultado negativo. OBJETIVO: hallarevidencia genealógica y molecular que apoye una HSP como diagnóstico alternativo.MÉTODOS: previo consentimiento informado, se graficó un árbol genealógico de tresgeneraciones; el propósito fue investigado mediante secuenciamiento masivo paralelobuscando variantes de secuencia y de número de copias de ADN, en un panel de 65genes para HSPs, y los hermanos disponibles ?uno afectado, el otro no- fuerontesteados para dos variantes de secuencia de significado incierto (VUS) halladas en elpropósito. RESULTADOS: la genealogía detectó cinco miembros afectados en las dosúltimas generaciones. Tres de ellos incluyendo a la madre del propósito, todos yafallecidos, eran hijos de un matrimonio consanguíneo. Idéntica situación no pudo serexcluida para el propósito y sus hermanos. Molecularmente, los tres voluntariosresultaron heterocigotas para la sustitución c.7G>A (p.Glu3Lys) en HSPB1; elpropósito y su hermano afectado mostraron la deleción c.2478del (p.Ile826Metfs*35)en DDHD1en homocigosis, y el hermano no afectado también, pero en heterocigosis.DISCUSIÓN: la variante en HSPB1está registrada, pero no se ha asociado aenfermedad. En cambio y consistentemente con una postulada patogenicidad, lamutación en DDHD1 -gen asociado a la HSP 28 autosómica recesiva- ha sidodetectada por Invitae en otros pacientes con HSP, cosegregó con la enfermedad demanera consistente con recesividad autosómica y pseudodominancia, no está listadaen bases de datos poblacionales, se localiza en una región en la que variantes comop. Leu830Pro se asocian a enfermedad, y afectaría significativamente al péptidoaunque no indujera destrucción mediada por terminación prematura. El diagnósticonosológico de certeza requeriría estudios adicionales.