Detección de mutaciones en el gen FLT3 y su asociación con parámetros clínicos en pacientes adultos con Leucemia Mieloide Aguda de reciente diagnóstico

ORELLANA TORRES, CARLA; CAMACHO, MARÍA FERNANDA; ENRICO, ALICIA; NAVICKAS, ALICIA; GIUNTA, JUAN; CRANCO, SANTIAGO; FUNES, MARIA EUGENIA; SUERO, ALEJANDRO; MARIANO, ROMINA; RIVAS, MARÍA M; REY, IRENE; LARRIPA, IRENE; BELLI, CAROLINA

Mar del Plata

Congreso; XXV Congreso Argentino de Hematología- V Simposio Conjunto EHA ? SAH; 2021

Sociedad Argentina de Hematologia

Introducción El gen FLT3 codifica para un receptor de membrana con función de tirosina kinasa (TK) de clase III que pueden presentar 2 tipos de mutaciones: las TKD presentes en el dominio TK y las DIT (duplicación interna en tándem) en el dominio yuxtamembrana. En el año 2018 se aprobó el uso de Midostaurina como terapia target a fin de contrarrestar el efecto adverso de estas variantes que se encuentran en, aproximadamente, el 30% de los pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA).Objetivos Detectar y caracterizar la presencia de las mutaciones en el gen FLT3 en pacientes adultos con LMA de reciente diagnósticos, evaluar su relación con parámetros clínicos y el impacto en términos de sobrevida global.Materiales y Métodos Se analizó un total de 304 muestras al momento de diagnóstico entre May-18 y Dic-20. La La extracción de ADN se efectuó sobre la fracción de células mononucleares enriquecidas mediante gradiente de densidad. La detección de las mutaciones se realizó de acuerdo a las recomendaciones vigentes (DIT: PCR-agarosa-electroforesis capilar y cálculo del ratio alélico; TKD: PCR-RFLP) y la identidad se confirmó mediante secuenciación automática. Las características clínicas fueron evaluadas, según corresponda, mediante los test de Chi2/exacto de Fisher, Test de T/Mann Whitney U, Kaplan-Meier/Log Rank y regresión según Cox.Resultados Los pacientes analizados presentaron una Mediana (mdn) de edad de 54 años (rango 14-82) con una relación similar de sexos (M/F: 148/156). De ellos, 88 (29%) resultaron FLT3(+): 58 DIT (+), 23 TKD (+) y 7 DIT/TKD (+). Las DIT(+) fueron 53 (82%) simples, 11 (17%) dobles y 1 (1%) triples, con una mdn de ratio alélico de 0,47 y un rango de duplicaciones de 15-192 pb. Se lograron caracterizar las variantes simples las cuales involucraron los residuos E573 al G659, 5 (9%) incluyeron al intrón 14 total o parcialmente, 7 (13%) se vieron acompañadas por inserciones de entre 2 y 17 pb, mientras que el 79% incluyeron al residuo Y597. En relación a las mutaciones TKD(+) se identificaron 18 cambios c.2503G>T (p.D835Y), 7 c.2503G>C (p.D835H), 1 c.2505T>G (p.D835E), 1 c.2505T>C (p.D835=) y 3 variantes indel: c.2506_2508del (p.I836del), c.2502_2504delAGA (p.D835del) y c.2504_2508delATATCinsTT (p.D835_I836delinsV). Estas últimas 2 variantes no fueron encontradas en las bases de datos consultadas a nivel de su secuencia codificante. En relación a la asociación con parámetros clínicos, la presencia de variantes se asoció significativamente con mayores recuentos de glóbulos blancos mdn 69350/μL vs 11108/μL (p