Síntesis de uracilos 6-sustituidos por reacciones en tandem: SRN1 – stille – hidrólisis. Optimización de la reacción de stille

JAVIER I. BARDAGÍ; ROBERTO A. ROSSI

Mar del Plata – Buenos Aires

Simposio; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los compuestos derivados de uracilos presentan una gran variedad de actividades biológicas como antivirales y antitumorales entre otras. Resulta de interés por lo tanto el desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis de uracilos sustituidos. Se propuso entonces la síntesis de uracilos con diferentes grupos en posición 6 mediante una secuencia de reacciones SRN1 – STILLE – HIDRÓLISIS a partir de 6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina (1) disponible comercialmente. Se hizo reaccionar 1 con el anión trimetilestañuro (2) en una reacción fotoestimulada en amoníaco líquido obteniéndose un excelente rendimiento (95%) de 3 (Esquema 2) (SRN1), luego a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con 1-iodonaftaleno (4) (Stille) se obtuvo el compuesto 5 con un rendimiento de 67%. Por último se realizó la hidrólisis de 5 con HCl en metanol para obtener el producto 6-(1-naftil)uracilo (6) con excelente rendimiento (98%). De esta manera fue posible la síntesis de 6 con un buen rendimiento global de 62% en tres etapas. Dado que el menor rendimiento obtenido está en la reacción de Stille nos propusimos optimizar las condiciones de esta etapa utilizando para ello la reacción de trimetil(2-pirazil)estaño (sintetizada a partir de cloropirazina y 2) con 4 en presencia de un catalizador de paladio. Luego de probar distintas condiciones de reacción (solvente, temperatura, fuente de paladio y aditivos (CuI, CsF)) se logró optimizar la reacción de Stille aumentando el rendimiento a un 80% en condiciones menos drásticas. Con la reacción de Stille optimizada se procedió a la síntesis de uracilos con diferentes sustituyentes en posición 6 cambiando el electrófilo 4, obteniendo buenos rendimientos globales