Desarrollo, optimización y estudios de estabilidad de gotas solución de hidroclorotiazida aplicando un diseño central compuesto

MORRI MAURO; CASTELLANO PATRICIA; VIGNADUZZO SILVANA

Mar del Plata

Jornada; Fefara 6tas Jornadas Profesionales Farmacéuticas; 2019

FEFARA

Introducción Hidroclorotiazida (HCT) se utiliza en pediatría (2 mg mL-1) para el tratamiento de la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y edemas. Las gotas orales son formulaciones líquidas que presentan como particularidad que el principio activo se halla en una concentración terapéutica en un pequeño volumen. Pueden tener diferentes excipientes agregados como conservantes, humectantes, cosolventes, viscosizantes y estabilizadores. Los estabilizadores como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), evitan la coalescencia y la formación de sedimentos, ya que actúa como protector de coloides. El empleo de diseños experimentales permite analizar de modo sistemático los factores que influyen en características finales de las formulaciones, mediante un número predefinido de experimentos, encontrando así, el óptimo absoluto en el dominio estudiado.ObjetivosDescribir la aplicación de diseños experimentales al desarrollo y optimización de gotas solución de hidroclorotiazida. Realizar estudios de estabilidad (físico-química), para determinar el periodo y condiciones de almacenamiento en las cuales el producto final se mantenga dentro de las especificaciones sobre identidad, potencia, y pureza.Materiales y MétodosSe empleó un diseño Central Compuesto (CCD) evaluando los efectos de cuatro factores, pH (buffer citrato, pH 1,75-4,75), porcentaje glicerina (2,5-12,5%), propilenglicol (2,5-12,5%) y sorbitol (2,5-12,5%), como excipientes de la formulación, sobre la solubilidad del fármaco, en un total de 27 experimentos. La concentración inicial de HCT se fijó en 2 mg mL-1. La estabilidad fue evaluada durante 6 meses a 4, 25 y 40°C (75% HR), determinando la concentración final de HCT para cada muestra del diseño.HCT se determinó por cromatografía de líquidos [Fase móvil: buffer fosfato (50 mM, pH 2,5):acetonitrilo (70:30), 1 mL min-1, columna: C18 SiliaChrom (250 x 4,6 mm, 5µm), 30 °C, Detección: longitud de onda 225 nm]. Resultados El CCD determinó que los cuatro factores estudiados fueron significativos para la solubilidad de HCT (p < 0,05). De acuerdo al análisis de los resultados se obtuvieron los parámetros para desarrollar tres formulaciones, F1, F2 y F3 (Tabla 1). A los 30 días de preparadas, se observaron precipitados en todas formulaciones, por lo que se consideró incorporar HPMC (0,5 y 1,0 %). Luego del agregado de HPMC (en ambos niveles) la formulación F3* (Tabla 1) resultó estable por al menos 6 meses en todas las condiciones de almacenamiento, evaluada por cromatografía de líquidos. Tabla 1. Formulaciones optimizadaspHGlicerina (%)Propilenglicol (%)Sorbitol (%)HPMC(%)Recup. 180 días4°25°40°F13,118,356,3612,50-ppapp< 90F23,1310,723,9712,50-pppp< 90F33,184,6812,482,50-pppp< 90F3*3,184,6812,482,500,5101,297,690,441,098,63101,793,02app: precipitado ConclusionesSe desarrolló y optimizó una gota solución de HCT (2 mg mL-1), combinando los excipientes glicerina, propilenglicol, sorbitol y HPMC (como agente estabilizador), con recuperaciones mayores al 90 % durante 6 meses.