Aspectos Genéticos y Moleculares de la Enfermedad de Huntington

PERANDONES CLAUDIA; RADRIZZANI MARTIN; MICHELIS FEDERICO

Movimientos Anormales

Editorial Médica Panamericana

Lugar: Buenos Aires-BOGOTA-Madrid-Caracas-Mexico-Porto Alegre; Año: 2012; p. 303 - 333

Desde el descubrimiento de la mutación del gen de HD, ha habido grandes progresos para el esclarecimiento de la patogénesis de esta enfermedad. Está  claro que la expansión de la región poli-Q puede determinar que la htt mutada se pliegue mal y se agregue. La htt mal plegada interacciona anormalmente con una gran variedad de proteínas y también se acumula en el núcleo y en los procesos neuronales. Más aún, es evidente que la proteólisis de la htt es necesaria para la agregación y plegamiento anormal de la htt mutada. En concordancia con lo antedicho, se han encontrado muchos sitios de la corte en la región del extremo N-terminal de htt, y enormes esfuerzos se han llevado a cabo para encontrar mecanismos que bloqueen  la generación de fragmentos tóxicos de  htt. Debido a su localización nuclear y en procesos neuronales y sus interacciones con una gran variedad de proteínas, es probable  la htt mutada afecte un gran número de blancos. Por lo tanto, es probable que la htt mutada se conecte con múltiples caminos patogénicos (Figura 6). Un importante desafío al que se enfrentan los investigadores es cómo clasificar los principales caminos patogénicos como blancos para el desarrollo de estrategias terapéuticas. Por ejemplo ¿qué es más crítico para la disfunción y neurodegeneración neuronal, el efecto nuclear o citoplásmico de la htt mutada? Contestar a esta pregunta requeriría una mayor comprensión de la que poseemos actualmente acerca de los efectos de la htt mutada en diversos tipos celulares y en diversas etapas de la enfermedad. La localización preferencial de la htt mutada en el núcleo de neuronas estriatales sugiere que el efecto nuclear de la htt mutada o de la desregulación transcripcional del gen puede afectar la función neuronal al comienzo de la enfermedad. En otros tipos celulares, la htt mutada en el citoplasma podría deteriorar también la función neuronal sin presentar la acumulación nuclear. En el caso de la disfunción y de la excitotoxicidad de mitocondrias, que representan una teoría temprana de la patogénesis de HD, la htt mutada puede actuar en el núcleo para afectando la expresión de proteínas mitocondriales. También puede deteriorar directamente la función mitocondrial en el citoplasma. Además, las interacciones célula-célula y el trazado de circuito son críticos para la toxicidad selectiva de la htt mutada. Por ejemplo, la función de neuronas medio espinosas en el estriado es regulada en gran parte por BDNF y por el ingreso de glutamato en las neuronas corticales. Su vulnerabilidad también es influenciada por la capacidad de las células gliales para  protegerlas contra la excitotoxicidad así como también por el efecto de la  htt mutada sobre los receptores de NMDA. Es por lo tanto, altamente probable que la htt mutada afecte múltiples blancos en diversos niveles, conduciendo a la neurodegeneración selectiva de HD. Sólo  el conocimiento acerca de cómo la htt mutada interviene en estos caminos patológicos permitirá encontrar estrategias terapéuticas eficaces para esta enfermedad.