Neurosteroidogenesis and progesterone anti-inflammatory/neuroprotective effects

DE NICOLA, A. F.; GARAY, L. I.; MEYER, M.; GUENNOUN, R.; SITRUK-WARE, R.; SCHUMACHER, M.; GONZALEZ DENISELLE, M. C.

JOURNAL OF NEUROENDOCRINOLOGY.

WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC

Año: 2018 vol. 30 p. 1 - 8

0953-8194

Progesterone    shows    anti-    inflammatory    and    promyelinating    effects    in    mice    with    experimental    autoimmune    encephalomyelitis    (EAE),    a    commonly    used    model    for    multiple    sclerosis    (MS).    Because    neurosteroids    have    been    implicated    as    protective    factors    for    MS    and    EAE,    we    analysed    the    expression    of    neurosteroidogenic    enzymes    in    the    compromised    spinal    cord    of    EAE    mice.    EAE    was    induced    in    female    C57Bl6    mice,    which    were    then    killed    on    day    16    after    induction.    Progesterone    was    given    by    pellet    implantation    1    week    before    EAE    induction.    Untreated    EAE    mice    showed    decreased    mRNAs    for    the    steroidogenic    acute    regulatory    protein    (Star),    voltage-    dependent    anion    channel    (VDAC),    cholesterol    side-    chain    cleavage    (P450scc),    5α- reductase, 3α- hydroxysteroid dehydrogenase (3α-    HSOR)    and    aromatase,    whereas    changes    of    3β- hydroxysteroid dehydrogenase (3β-    HSD)    were    not    significant.    mRNA    translocator    protein    (18    kDa)    (TSPO)    was    elevated,    concomitantly    with    a    reactive    microgliosis.    EAE    mice    also    showed abnormal mitochondrial ultrastructure in axons and neuronal bodies, as well as    reduced    expression    of    fission    and    fusion    protein    mRNAs.    Progesterone    pretreatment    before    EAE    induction    increased    Star,    VDAC,    P450scc,    5α- reductase type I, 3α- HSOR    and    aromatase    mRNAs    and    did    not    modify    3β-    HSD.    TSPO    mRNA    was    decreased,    possibly    as    a    result    of    reversal    of    microgliosis.    Progesterone    pretreatment    also    improved    mitochondrial    ultrastructure    and    increased    fission/fusion    protein    mRNAs.    These mitochondrial effects may be part of the progesterone recovery of neurosteroidogenesis.    The    enzymes    3β-    HSD,    3α-    HSOR    and    5α- reductase are also responsible for the    formation    of    androgens.    Because    MS    patients    and    EAE    rodents    show    changes    of    central    androgen    levels,    it    is    likely    that,    together    with    progestins    and    oestrogens,    neuroandrogens    afford    neuroprotection    for    EAE    and    MS.    The    data    reviewed    suggest    that    enhanced synthesis of neurosteroids contributes in an auto/paracrine manner to reinforce the neuroprotective and anti- inflammatory effects of exogenous progesterone given    to    EAE    mice.