11/04/2016 | CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD
Lo que importa es lo de afuera
Juan Pablo Jaworski, investigador del CONICET, explica que en la proteína de envoltura que recubre al VIH están las claves para el desarrollo de un potencial tratamiento.
Juan Pablo Jaworski en el laboratorio. Foto: gentileza CNIA-INTA.

Los franceses Françoise Barré-Sinoussi y Luc Montagnier recibieron en 2008 el Premio Nobel en Fisiología y Medicina por el descubrimiento, en los años ’80, del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este patógeno básicamente destruye el sistema inmune del huésped, lo hace susceptible a múltiples infecciones y, si permanece sin tratar, conduce a la muerte.

Una de las formas de contagio del VIH es de madre a hijo durante el embarazo, parto y la lactancia. Sin asistencia medica, la probabilidad de transmision es del 35 por ciento. Esta transmision se produce principalmente al momento del parto y el período postparto, que incluye el amamantamiento.

Una investigación publicada recientemente en Nature Medicine y en la cual participó el argentino Juan Pablo Jaworski, investigador asistente del CONICET en el Centro de Investigaciones de Ciencias Veterinarias y Agronómicas (CICVYA) del Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA), muestra que es posible detener el avance y eliminar el virus del organismo en primates de un mes de vida.

“El modelo de trabajo con primates asemeja mucho a lo que ocurre en humanos con el virus VIH, pero mucho más rápido. Es un modelo acelerado de inmunodeficiencia muy similar a lo que pasa en hombres en términos de interacción entre huésped y virus, replicación viral, respuesta inmune y progresión de la enfermedad”, explica Jaworski.

Durante su estancia pos-doctoral en la Universidad de Oregon, Estados Unidos, trabajaron con SHIV (simian – por mono – VIH), porque es un modelo que mantiene la dinámica natural del virus pero además tiene en su estructura la proteína de envoltura del VIH, el foco de esta investigación.

La estructura de la proteína de envoltura del virus es muy inestable, como si fuese una gelatina. Además, tiene la capacidad de mutar constantemente a través de las cepas y ciclos celulares y es una de las más variables del virus. A pesar de ello mantiene una porción muy conservada, llamada zona de unión a CD4.

Esa zona de unión es la que le permite al virus ingresar a los linfocitos T CD4, el tipo de glóbulos blancos que son su blanco. Sin esa zona, que interactúa con los receptores de membrana del linfocito T CD4, el virus no podría entrar a estas células, infectarlas o replicarse dentro de ellas.

“Desde hace muchos años se conocen anticuerpos capaces de neutralizar al virus y que tienen diferentes blancos. Una gran proporción de ellos está justamente orientados a la zona de unión a CD4”, explica Jaworski. Esta zona, una especie de llave que le permite al virus ingresar a los CD4, está escondida dentro de la proteína de envoltura.

“Cuando se produce la primera interacción virus-célula esta región queda expuesta pero, cuando el virus está libre en el organismo, está ocluida” dice Jaworski, y agrega un ejemplo: “Diferentes estudios muestran que los anticuerpos dirigidos a esta zona de unión pueden neutralizar más del 90 por ciento de los virus de HIV en el mundo”.

Trabajaron con macacos (M. Mulatta) de un mes de vida para replicar lo que ocurre con la transmisión del virus en humanos, de madre a hijo, durante la lactancia. Para ello, les administraron por boca el virus y enseguida se encontraron con la primera sorpresa.

“Por trabajos anteriores sabíamos que muy rápidamente, a las dos semanas, íbamos a tener un pico de viremia [concentración de virus en sangre]. Lo que no sabíamos es que un día después de tomar el virus por boca iba a estar diseminado por todo el organismo. Nos sorprendió porque a las 24 horas ya estaba en nódulos linfáticos periféricos y en cantidades considerables”, cuenta el investigador.

Luego, al día siguiente, les aplicaron los anticuerpos dirigidos contra la zona de unión. Y, al día siguiente – es decir a las 48 horas de la infección con el virus -, vieron que los animales que no habían recibido el tratamiento el día anterior tenían el virus diseminado por todo el organismo. Y, por el contrario, aquellos que sí habían recibido la vacuna tenían menos copias de virus.

El tratamiento total fueron cuatro dosis los días 1, 4, 7 y 10 después del tratamiento. Y, a las dos semanas, los animales tratados no tenían rastros de virus.

Pero, ¿cómo comprobar estos resultados? ¿Como saber si no era la falta de sensibilidad del test diagnóstico y que, una vez acabado el tratamiento, la infección volvería?

“Para chequearlo hicimos dos cosas”, cuenta Jaworski, “primero analizamos si había quedado ningún rastro en el sistema inmune de la infección. Y, además, vimos que si anulábamos un cierto tipo de linfocitos la infección no volvía”.

Para la primera comprobación hicieron un seguimiento por seis meses de los animales tratados para ver si tenían algún tipo de respuesta inmunológica adaptativa. Esto es, cuando un animal se infecta el cuerpo monta una respuesta inmune. Luego, cuando se le dan antirretrovirales, muchas veces la carga viral llega a niveles indetectables pero queda lo que se llama un residuo de respuesta específica, una especie de ‘impresión’ o marca en el sistema inmune que se puede detectar in vitro.

“Los animales que tratamos con los anticuerpos no tenían estos rastros de la infección. El virus no dejó marcas en el sistema inmune. Es como si nunca hubiera pasado por ese cuerpo, pero nosotros lo vimos”, cuenta el veterinario.

Para la segunda instancia de la comprobación eliminaron, en los animales que habían sido tratados, un tipo específico de glóbulos blancos, los linfocitos T CD8, uno de los principales tipos de células implicados en la defensa del organismo contra el VIH.

“Cuando el cuerpo no tiene CD8 uno esperaría que, si hay virus oculto después del tratamiento, se escape, replique y pueda detectarse. Pero no, aún sin CD8 el virus no apareció, lo que quiere decir que, efectivamente, no estaba en el cuerpo hasta donde podemos saber”, cuenta.

Para Jaworski, todavía falta andar un largo camino para llegar a un tratamiento para humanos. “Estos fueron estudios en macacos, y si bien tienen muchas similitudes con los humanos, todavía faltan más estudios para llegar”, concluye.

 

 

 

Para acceder al trabajo publicado haga click en el siguiente enlace.Sobre investigación:
– Ann J Hessell. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– J. Pablo Jaworski. Investigador asistente. CICVYA [Trabajo realizado durante su estancia postdoctoral en the Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.]
– Erin Epson. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Kenta Matsuda. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– Shilpi Pandey. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Christoph Kahl. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Jason Reed. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– William F Sutton. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Katherine B Hammond. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Tracy A Cheever. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Philip T Barnette. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Alfred W Legasse. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Shannon Planer. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Jeffrey J Stanton. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Amarendra Pegu. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– Xuejun Chen. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– Keyun Wang. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– Don Siess. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– David Burke. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Byung S. Park. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Michael K Axthelm. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Anne Lewis. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Vanessa M. Hirsch. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– Barney S. Graham. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– John R. Mascola. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH) Maryland. EE.UU.
– Jonah B. Sacha. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.
– Nancy L. Haigwood. Oregon Health and Science University, Oregon, EE.UU.