Investigan nuevas terapias para el carcinoma hepatocelular

El hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular es una forma de cáncer de hígado y el quinto tumor más frecuente a nivel mundial con aproximadamente entre 750 mil y 800 mil nuevos casos por año. Su alta tasa de mortalidad -sobre todo cuando la enfermedad es diagnosticada en una fase avanzada en la que ya no son posibles tratamientos con intenciones curativas como el transplante hepático o la ablación por radiofrecuencia-lo lleva a ser además la segunda causa de muerte por cáncer.

En los últimos años la incidencia de hepatocarcinoma en todo el mundo ha crecido debido al aumento de los casos  de cirrosis por hepatitis B y C y por la enfermedad de hígado graso no alocholico asociado a las epidemias de obesidad y diabetes. En este sentido, desde el punto de vista de la salud pública el hepatocarcinoma representa un problema acuciante al tiempo que plantea un gran desafío terapéutico.

Estudios recientes han establecido la existencia de una relación causal entre alteraciones epigenéticas -cambios en la estructura ADN que no implican una modificación de su secuencia, que pueden ser el resultado de la exposición a factores ambientales- y hepatocarcinogénesis, lo que indicaría que inhibir ciertas vías epigenéticas podría ayudar para tratar este tipo de tumores, sobre todo cuando se encuentran en un estado avanzado.

Recientemente, un equipo de investigadores del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, CONICET-AUSTRAL), con la colaboración de científicos de los Estados Unidos, realizó un estudio con el objetivo de conocer qué vías epigenéticas se encuentran alteradas o sobreexpresadas en los pacientes con hepatocarcinoma, no solamente para obtener información acerca del proceso fisiopatológico que genera el cáncer sino también para poder identificar posibles blancos terapéuticos y desarrollar tratamientos basados en algún inhibidor epigenético. Los resultados del trabajo fueron publicados en la prestigiosa revista especializada Journal of Hepatology, siendo Juan Bayo, investigador asistente del CONICET ene IIMT, el primer autor del artículo.

“Para realizar la tarea nos valimos de la base de datos de 365 pacientes con hepatocarcinoma que tomamos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA, por sus siglas en inglés) -proyecto que apunta a identificar el conjunto de cambios en el ADN en muchos tipos de cáncer diferentes- en la que pudimos observar la existencia de un correlato entre la activación o sobreexpresión de ciertas vías epigenéticas e información clínica acorde a un peor pronóstico”, explica Guillermo Mazzolini, investigador principal del CONICET en el IIMT y coordinador de la investigación, quien lidera un equipo multidisciplinario de investigación en enfermedades del hígado en la Argentina desde hace mas de 15 años.

Experimentación en modelos animales

Una vez establecida sobre bases firmes la existencia de una asociación entre la sobreexpresión de determinados genes y un peor pronóstico para los pacientes con hepatocarcinoma, los investigadores buscaron probar los efectos de fármacos inhibidores epigenéticos tanto en líneas de células tumorales in vitro como en modelos animales in vivo y obtuvieron resultados alentadores.

“Tras testear con éxito distintos inhibidores epigenéticos en modelos celulares probamos someter a ratones con hepatocarcinoma a un tratamiento con un inhibidor llamado JIB-04 y observamos que no sólo tiene un potente efecto sobre el tumor primario sino también en los satélites -lesiones vinculadas a la agresividad de la enfermedad. En este sentido, mostramos tanto en modelos experimental in vitro como in vivo (en animales) que la modulación de las vías epigenéticas podría estar asociada a un efecto beneficioso”, afirma el investigador. Y agrega: “Si bien el hallazgo es valioso y abre expectativas razonables, es importante destacar que estamos hablando de experimentación pre-clínica y resta aun un tiempo no determinado para que se puedan trasladar estos resultados a los pacientes con hepatocarcinoma”.

Otro de los aportes que los científicos participantes destacan de esta investigación es la posibilidad haber encontrado marcadores moleculares que sirvan para saber si un paciente con hepatocarcinoma puede llegar a tener una peor o mejor evolución tras la extirpación del tumor.

“Si bien hasta ahora hay algunos elementos que pueden dar indicios sobre si se se trata de un tumor más o menos agresivo, todavía se buscan las firmas moleculares que permitan hacer un pronóstico sobre bases más sólidas. Nosotros en este trabajo pudimos identificar, por primera vez, 4 genes cuya sobreexpresión en pacientes con hepatocarcinoma es asociable a un peor pronóstico, es decir, a una menor sobrevida”, concluye Mazzolini.