Heavy metal para vivir: nuevos descubrimientos en proteínas de cobre

Desde hace 20 años el grupo liderado por Alejandro Vila, investigador superior del Consejo, en el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) trabaja en el estudio de metales que permiten a las proteínas cumplir funciones esenciales para la supervivencia de todos los organismos.

Su falta lleva a distintas disfunciones, por ejemplo la deficiencia de hierro que causa anemia. Sin embargo las concentraciones elevadas de metales son tóxicas y hasta letales para las células. De este modo, señala Vila, “los organismos cuentan con mecanismos que les permiten regular la concentración de metales en las células para que puedan cumplir su función sin generar toxicidad”.

Marcos Morgada, becario doctoral del CONICET en el IBR y primer autor del trabajo, explica que el oxígeno que se inspira tiene como destino todas las células del cuerpo, que contienen una proteína llamada citocromo c oxidasa, responsable de la respiración celular. Además, agrega que “este proceso, mediante el cual la célula obtiene la energía para todas sus funciones, requiere de la presencia de cobre y hierro para su funcionamiento. Los niveles necesarios de cobre, así como su regulación, dependen de varias proteínas que interaccionan de manera muy compleja en la célula”.

A través de estudios genéticos los investigadores identificaron dos proteínas llamadas Sco1 y Sco2 como esenciales para el ensamblado del centro de cobre que permite la respiración de la célula. De hecho, advierte Vila, “las mutaciones en estas proteínas dan lugar a desordenes metabólicos en recién nacidos debido a la falta de cobre, que se manifiestan en tejidos con alta demanda de energía -cerebro, músculo y corazón- y llevan a casos de muerte temprana. Sin embargo hasta el momento se desconocía la función específica de estas proteínas”.

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El grupo de Metaloproteínas del IBR dilucidó el mecanismo por el cual tiene lugar este proceso de unión de cobre a la oxidasa en humanos, lo que le valió una publicación en la prestigiosa revista, Proceedings of the National Academy of Sciences. “A pesar de que Sco1 y Sco2 son dos proteínas aparentemente similares, cumplen roles distintos y complementarios”, detalla Vila, “una de estas proteínas ‘prepara’ la oxidasa para recibir los iones cobre, mientras que la otra actúa como metalochaperona, es decir, transfiriendo los cobres necesarios para la respiración celular”.

Según los investigadores, todos los intentos previos de estudiar este proceso habían resultado infructuosos debido a la dificultad de trabajar con la subunidad de la citocromo c oxidasa humana en el laboratorio.

“El desafío principal de la investigación fue el diseño de una proteína quimérica que permitiera realizar estos experimentos”, destaca Morgada. De esta manera lograron caracterizar la proteína en un trabajo preliminar publicado en la revista de la Sociedad Química Alemana, Angewandte Chemie y finalmente, mediante estudios bioquímicos y estructurales utilizando Resonancia Magnética Nuclear (RMN), diseccionaron los detalles moleculares de las interacciones entre las distintas proteínas intervinientes y sus funciones específicas.

El conocimiento de este mecanismo de acción y el sistema de estudio diseñado les permitirán estudiar las bases moleculares de enfermedades genéticas relacionadas con la falta de estas proteínas, que generalmente llevan a la muerte del niño a temprana edad. Es importante destacar que, dentro de las enfermedades clasificadas como mitocondriales, las vinculadas con el ensamblado de la citocromo c oxidasa son las de mayor gravedad.