Guardianes del desarrollo pancreático

Por Santiago A. Rodríguez-Seguí*

Uno de los enigmas más grandes de la biología es saber cómo el código genético de un organismo, del cual todas las células tienen una copia exacta, es capaz de almacenar la información para el desarrollo y función de tipos celulares tan diversos como las neuronas, las células cardíacas y las células endocrinas del páncreas.

Actualmente, se conoce que una pequeña proporción del código genético, poco más de un uno por ciento, contiene secuencias específicas, los genes, que codifican la información para fabricar las herramientas, o proteínas, que necesitan todas y cada una de las distintas células de un organismo para desarrollar sus funciones especificas. El vasto espacio restante del genoma contiene información vital para definir en qué momento y qué herramientas debe fabricar cada célula para poder cumplir sus tareas específicas.

Se descubrió que cada estadio y tipo celular utiliza un conjunto específico de regiones reguladoras del genoma que, a modo de “interruptores” (o “enhancers”), permiten activar o reprimir la expresión de los genes de una manera específica para cada instancia.

Conocer cómo se regula la formación de órganos en el ser humano, la organogénesis, alberga grandes esperanzas para lograr una exitosa implementación de terapias de medicina regenerativa. Al mismo tiempo, dicho conocimiento permitiría conocer los defectos que alteran el desarrollo normal de un órgano y por ende predisponen al padecimiento de ciertas enfermedades humanas.

El páncreas, en particular, alberga algunas de las enfermedades más acuciantes y mortales en el ser humano, incluyendo el cáncer de páncreas y la diabetes mellitus. A modo de ejemplo, en la diabetes autoinmune se produce una destrucción masiva de las células productoras de insulina, y actualmente muchos investigadores enfocan sus esfuerzos en producirlas de manera artificial para poder implantarlas, evitando de esta forma la administración de insulina. Sin embargo, para poder disponer de células que funcionen de manera adecuada es necesario comprender detalladamente las instrucciones que utiliza nuestro organismo para producirlas durante su formación fetal.

El estado del conocimiento actual en este tema implica conocer los genes que están activos en cada uno de los estadios más relevantes del desarrollo de estas células productoras de insulina y, no menos importante, conocer que “interruptores” del genoma se utilizan en cada instancia para activar e inactivar de manera controlada estas funciones. Otro ejemplo muy distinto lo constituye el cáncer de páncreas, una enfermedad de muy mal pronóstico y en la que las células tumorales a menudo recuperan características similares a las células embrionarias. Esto podría deberse a que se están activando de manera errónea los “interruptores” genómicos.

La principal limitación para estudiar la regulación genómica durante la organogénesis humana radica en la dificultad de acceso y manipulación del tejido embrionario. En un trabajo recientemente publicado en Nature Cell Biology, investigadores del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET-UBA) de Argentina, en conjunto con el Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (España), de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), de la Universidad de Manchester (Inglaterra), el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (España) y del Imperial College de Londres, Reino Unido, abordaron este desafío empleando modelos complementarios.

Se analizaron páncreas fetales y células progenitoras pancreáticas derivadas in vitro a partir de células madre embrionarias, en un estadio equivalente a las presentes en el páncreas embrionario. En este trabajo se utilizaron técnicas de secuenciación de alto rendimiento para identificar de manera global los genes que se expresan selectivamente en ambas muestras, y generar mapas de las secuencias del genoma que actúan como “enhancers”, o interruptores transcripcionales del páncreas embrionario.

Los resultados revelaron que las células progenitoras pancreáticas derivadas in vitro efectivamente recapitulan las principales propiedades del programa transcripcional de las células progenitoras fetales genuinas, validándolas de aquí en más como modelo de estudio para el desarrollo del páncreas humano.

Adicionalmente, el análisis de las regiones genómicas reguladoras permitió descubrir cómo se activan estas regiones en los progenitores pancreáticos. Se observó que son reconocidas por varios factores de transcripción que en estudios previos se ha observado que están mutados en pacientes con defectos congénitos del desarrollo pancreático. No obstante, el hallazgo más revelador fue el descubrimiento de que los interruptores genómicos son reconocidos y activados por las proteínas TEAD y su factor asociado YAP. Estudios funcionales, realizados con progenitores derivados de células madre humanas, de páncreas embrionario de ratón, y peces zebra, demostraron que TEAD y YAP no solo tienen un rol crucial en su activación, sino que también intervienen en la proliferación de los progenitores pancreáticos embrionarios.

El uso de células madre humanas para producir células beta productoras de insulina genera grandes expectativas para curar pacientes con diabetes. Actualmente se han descripto protocolos que constan del agregado secuencial de factores biológicos al cultivo celular in vitro, de alguna manera reproduciendo lo que sucede durante el desarrollo del páncreas en el ser humano, para inducir la diferenciación celular a lo largo del linaje pancreático hasta llegar a células beta.

Los progenitores pancreáticos multipotentes tienen la característica de que son capaces de dar lugar a todos los tipos celulares del páncreas adulto, y son un estadio celular intermedio entre la célula madre indiferenciada y las células beta productoras de insulina.

Conocer exactamente qué genes deben estar activos en estos progenitores y, más precisamente, qué regiones deben estar involucradas en el control de su activación e inactivación, permitirá enfocar los esfuerzos de optimización del protocolo de diferenciación en replicar lo más fielmente posible estos patrones. Se espera que si se perfecciona la producción de progenitores pancreáticos durante el proceso de diferenciación, esto facilitaría la obtención de células beta productoras de insulina que sean funcionalmente equivalentes a las genuinas. En este sentido, los nuevos factores identificados en este trabajo, involucrados en la vía de señalización de Hippo, aparecen como atractivas nuevas dianas a ser manipuladas para controlar la diferenciación de las células pancreáticas.