El rol de microRNAs en el hígado graso no alcohólico

En los últimos años una gran cantidad de trabajos han estudiado el papel de los microRNAs (miRNAs) en enfermedades humanas. En este contexto se observó que la desregulación en la expresión de un gran número de ellos puede contribuir al mal funcionamiento del cuerpo. La identificación de estas alteraciones y los perfiles de expresión de los miRNAs en circulación proporcionan una gran cantidad de información que cobra mucha importancia como herramienta diagnóstica y podría dar lugar al establecimiento de nuevos biomarcadores.

Parte de esta búsqueda es emprendida por Carlos José Pirola, investigador superior del CONICET en el Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM, CONICET-UBA), en conjunto con la hepatóloga Silvia Cristina Sookoian, investigadora principal del Consejo en la misma institución y sus grupos de investigación. En el trabajo publicado por en el journal GUT (revista oficial de la British Society of Gastroenterology), tratan de explicar cuál es el rol que juegan los miRNAs en la asociación de la patología de hígado graso no alcohólico y las enfermedades cardiovasculares.

“Los miRNAs son pequeñas porciones de información genética que intervienen en la regulación de la expresión de los genes y la síntesis de proteínas y determinan cuáles son los genes que se expresarán y cuáles no”, explica Pirola, y agrega que los miRNAs circulantes, incluido el 122 (principal miRNA del hígado) son característicos de ciertas afecciones particulares. “Así como el miRNA -122 creemos que puede ser el marcador del hígado graso, otra gente ha reportado que hay miRNAs en circulación que podrían ser usados como marcadores de infarto miocardio, por ejemplo”.

El estudio se realizó a partir de muestras biológicas tomadas a pacientes durante aproximadamente diez años, con los que se constituyó un gran biobanco relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que permitió, por ejemplo, la identificación de genes asociados con las formas más avanzadas de esta enfermedad, por mencionar el más estudiado, el gen llamado PNPLA3.

En principio, las preguntas que intentaron responder los investigadores giraron en torno a cuál es la presencia de los miRNAs en el torrente sanguíneo de pacientes que tienen su hígado en estas condiciones y cómo es que se los puede encontrar en la circulación.

Poder dar solución a este tipo de interrogantes permite ahondar no solo en cómo evoluciona esta patología, sino también comprender otras enfermedades, que según explica Sookoian, giran bajo la misma orbita: “Obesidad, diabetes, dilipemias, y todas aquellas que se conocen como parte del síndrome metabólico”, puntualiza.

El camino hacia el conocimiento no es tarea sencilla

El 70 por ciento del miRNA -122 se origina en el hígado. En el caso de pacientes con este tipo de afección la enfermedad tiene lo que en la medicina se llama una historia natural, lo que significa que progresa de determinada manera si no se interviene. “Esto incluye desde una simple acumulación de grasa, en los hepatocitos, que hace que estas células propias del hígado se conviertan en otras muy parecidas al adipocito – células que forman el tejido adiposo-, hasta un proceso que puede llevar a la cirrosis e incluso al cáncer”, dice Sookoian.

Según explican los expertos la única manera de saber en qué estadío de la enfermedad se encuentra un paciente es realizando una biopsia del tejido afectado, con todo lo que el procedimiento implica: exponerlo a complicaciones en una intervención que se debe hacer en un marco de expertos y en un entorno exclusivamente hospitalario. Por ello, el objetivo de este grupo no se limita solo a conocer la enfermedad y cómo es que progresa sino también a “tratar de detectar biomarcadores no invasivos”, expone Sookoian.

Siguiendo con esta idea es que se utilizó el suero de los pacientes para realizar un ensayo en donde se lograron identificar miRNAs que se sabe están vinculados a patologías específicas como el infarto o el cáncer: “En ese etapa del screening aparecieron algunos de estos miRNAs específicos sobreexpresados en la circulación de los pacientes”, detalla Pirola.

De esta manera uno de los hallazgos fue que aquellas personas que estaban en una etapa avanzada de la enfermedad tenían más miRNA -122 en sangre que aquellos que están en la etapa inicial.

A su vez fue necesario evaluar muestras de hígados de pacientes afectados para ver si estos miRNAs también estaban presentes. “Analizamos su expresión en el tejido, y confirmamos que aquellos que estaban en la etapa más agresiva de la enfermedad tenían un bajo nivel de miRNA -122 en el hígado, dado que estarían liberándose a la circulación”.

Además, investigaciones realizadas conjuntamente con la Universidad del Commonwealth de Virginia en Estados Unidos (VCU) revelaron que la marca del miRNA-122  “fue realmente impresionante en estos pacientes. Vimos que se acumulaba alrededor de las membranas de todas las células llenas de grasa y que estaban listos para exportarse al torrente sanguíneo”, aseguran los investigadores.

 Los frutos de la investigación y su importancia en la salud pública

Conectar de un modo eficiente la ciencia básica con la aplicada: ese es el objetivo de la investigación traslacional, un concepto que busca tender puentes entre la industria, la clínica y el mundo académico.

La investigación relacionada con el hígado graso no alcohólico fue realizada en cooperación con los pacientes que padecen la enfermedad. Los científicos se relacionaron directamente con ellos, para intentar explicar cuál es el mecanismo de acción de una patología que tiene una gran relevancia clínica.

“Esta afección dista mucho de ser rara ya que si se tiene en cuenta a todos los pacientes que tienen síndrome metabólico, con todos sus componentes, encontramos afectados alrededor del 30 por ciento de la población general de nuestro país. No es un dato menor la relevancia que tiene desde el punto de vista de la salud pública, de hecho, una de las principales causas de muerte en la argentina son las enfermedades cardiovasculares”, concluyen los investigadores.