El rol de la proteína Tau en las enfermedades neurodegenerativas

Un trabajo publicado recientemente en la revista The Journal of Neuroscience , liderado por investigadores de Argentina, en colaboración con científicos de la República Checa y del Reino Unido, muestra que sutiles alteraciones en los niveles relativos de Tau afectan de manera significativa el transporte de proteínas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.

En diferentes estadíos del desarrollo neuronal se observan distintas concentraciones de isoformas de la proteína Tau y se ha demostrado que alteraciones en sus proporciones relativas están relacionadas con algunas enfermedades neurodenegerativas como el Alzheimer, parkisonismo o la demencia fronto-temporal.

Las neuronas tienen en general una forma muy polarizada con un cuerpo (o soma), dendritas y una larga prolongación llamada axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar, se desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que forman una especie de vía, denominadas microtúbulos, por la que se mueve el transporte neuronal.

La función de la proteína Tau está relacionada justamente con su unión a los microtúbulos, debido a que el pegado contribuye a la estabilidad y permite el movimiento de cargas sobre ellos, ya sea desde el soma hacia el axón o viceversa.

“Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo hay niveles muy altos de 3R y muy bajos de 4R, pero que alcanzan una proporción de 50 y 50 por ciento en el cerebro adulto”, explica Tomás Falzone, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN, CONICET) y coordinador del trabajo.

Sin embargo, comenta, hay un desbalance en esas proporciones en ciertas enfermedades neurodegenerativas. “Por ejemplo, las demencias frontotemporales llevan a que haya más 4R y en Alzheimer se observa una mayor proporción de 3R o de 4R”, agrega.

Pero, ¿por qué se produce este desbalance en las isoformas? “Tau es una proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las causas más frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones genéticas que influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya más de una que de otra”, cuenta Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI) y también coordinadora del trabajo.

“Durante la investigación encontramos mecanismos afectados por el desbalance entre las formas de Tau, que pueden explicar por qué frente a ciertas mutaciones genéticas se desencadena el proceso neurodegenerativo. Este conocimiento, producto de la investigación básica, podría contribuir a desarrollar una terapéutica a futuro”, agrega.

Un mismo gen, diferentes proteínas

El gen que codifica para Tau está en el cromosoma 17 y se descubrió que puede dar origen a diferentes formas de la proteína, entre ellas la 3R y 4R. La R significa los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión es más estable. Las formas 3R y 4R se producen por un proceso llamado splicing alternativo, por lo cual una parte del ARN mensajero que codifica para uno de los dominios de unión a microtúbulos, se elimina de manera diferencial según el momento del desarrollo o el estado neuronal.

Los investigadores encontraron que 3R favorece el transporte desde el cuerpo hacia el axón, mientras que 4R lo hace desde la sinapsis hacia el cuerpo.

“Durante el desarrollo prevalece 3R, y es lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en el medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones ya formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos y empezar a traer moléculas desde el axón al soma. Esto se relaciona con la función de 4R que encontramos, que favorece el transporte desde las sinapsis hacia el cuerpo”, explica Avale.

Durante los estudios trabajaron con neuronas humanas diferenciadas a partir de células madre, a las cuales pudieron modularles los niveles de 3R y 4R mediante herramientas de ingeniería genética, y encontraron que cuando en la célula madura se modificaba esa relación 50-50 entre 3R y 4R aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos. Estos defectos podrían estar directamente relacionados con el inicio de procesos neurodegenerativas en algunos tipos de demencias o parkinsonismo.

“Algunas mutaciones en el ADN de la célula llevan a que se modifiquen las proporciones de las formas de Tau, con lo cual si con este sistema se puede regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción 50-50 se puede pensar en una plétora de patologías que se podrían corregir”, dice Falzone -quien además colabora como investigador en el Instituto de Bióloga y Medicina Experimental (IBYME, CONICET) y es docente en la Cátedra de Histología de la Facultad de Medicina (UBA)- y agrega: “Este trabajo aporta claves para entender las funciones de 3R y 4R durante el desarrollo, su balance y su rol en las patologías y, a futuro, poder usar esa información para desarrollar tratamientos”.