Descubren un nuevo mecanismo que utiliza el virus del dengue para desactivar la defensa natural de las células

En un año en el que el dengue volvió a ser noticia porque el país enfrenta un brote con récord de casos y muertes, un grupo de científicos y científicas bajo la dirección de la viróloga Andrea Gamarnik, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir), realizó un descubrimiento pionero, que abre la puerta al diseño de vacunas más efectivas. Publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), el estudio revela un nuevo camino que utiliza el virus del dengue para controlar la respuesta antiviral de las células humanas y poder infectarlas con éxito. Pero no sólo eso; también determinaron que esa vía de defensa viral es diferente según la variedad del virus que causa la infección (DEN1, DEN2, DEN3, o DEN4).

“Este hallazgo sobre cómo interactúan el virus del dengue y las células humanas explica también por qué los distintos tipos virales pueden causar manifestaciones clínicas diferentes”, señala Gamarnik, también jefa del Laboratorio de Virología Molecular en la Fundación Instituto Leloir (FIL). Y agregó: “Aunque desde el punto de vista de la virología sabíamos que existían diferencias, no conocíamos en detalle las causas moleculares de ellas y esa es una de las razones por las que es difícil hacer vacunas que generen buena inmunidad para los cuatro virus al mismo tiempo”.

Una característica importante del virus del dengue es que una exposición previa a cualquiera de los cuatro serotipos puede provocar una manifestación clínica más severa si la nueva infección es con una variante diferente a la anterior. Por eso es tan importante contar con vacunas tetravalentes igualmente efectivas contra los cuatro serotipos, algo que todavía no logró ninguna de las vacunas existentes (ver recuadro sobre Vacunas).

“Cuando un virus entra a una célula, comienza una especie de batalla campal silenciosa: el patógeno busca infectar para multiplicarse y ella se defiende gatillando su primera defensa, que son los sistemas antivirales innatos. Pero el virus también se protege y desata respuestas para contrarrestar los ataques celulares. Si el virus gana esta primera batalla de ida y vuelta, la  infección avanza, la persona puede enfermar y manifestar síntomas. En cambio, si el que triunfa es el sistema inmune de la célula, el virus desaparece y la pelea termina”, describió el proceso de infección Mora González López Ledesma, primera autora del trabajo, investigadora del CONICET en el IIBBA e integrante del grupo liderado por Gamarnik. Y agregó: “Nosotras descubrimos la manera en que el virus del dengue contrarresta el ataque antiviral de la célula, y lo más interesante es que ese mecanismo está activo en el DEN de tipo 2 pero no en el de tipo 4”.

¿Por qué el hallazgo es tan interesante? “Las vacunas aprobadas contra el dengue –y las que están en vías de aprobación– son conocidas como ‘tetravalentes atenuadas’, es decir, que su fórmula contiene a los cuatro virus (por eso tetravalente) y además no incluye solo una parte de él, como en el caso de las vacunas que se usaron para el COVID-19 en base a la proteína Spike, sino que emplean al virus entero pero atenuado o debilitado. Con eso se apunta a proteger contra los cuatro serotipos al mismo tiempo”, respondió Gamarnik, cuyo laboratorio trabaja desde hace 20 años en dengue. Como en estas vacunas el virus está debilitado, no puede causar enfermedad, pero sí despertar la respuesta inmune antiviral que protegerá al organismo frente al contacto con el patógeno real.

Según la especialista, en el desarrollo de las vacunas se observa que los virus atenuados del tipo 4 generan alta inmunidad, mientras que los del DEN2 no lo hacen tan bien y eso, ahora saben, se relaciona con el descubrimiento que acaban de publicar: el de tipo 2 es más efectivo para desactivar la respuesta antiviral de la célula.

“Si conocemos los cambios que podemos hacer a nivel molecular para que el virus de tipo 2 no pueda contrarrestar la acción del sistema inmune podremos, por medio de ingeniería genética, diseñar mejores vacunas”, especificó Gamarnik. Y añadió: “En nuestro trabajo encontramos que cambiando sólo un aminoácido de la proteína NS5 del DEN2 (sería equivalente a sacar un ladrillo en todo el edificio de la proteína viral) podemos simular lo que ocurre en el DEN4. Con esa información se podrían obtener mejores vacunas”.

Según los últimos datos del Ministerio de Salud de la Nación, en Argentina este año se registraron 100.675 casos de dengue, con circulación predominante de DEN2 (81,37%). “Este dato es relevante, puesto que en los tres brotes anteriores (2009, 2016 y 2020) el serotipo dominante era DEN1. Este cambio de serotipo podría representar un riesgo en cuanto al desarrollo de casos de dengue grave. De hecho, en nuestro país han circulado los cuatro serotipos en diferentes años y en distintas proporciones. Lo que remarca la importancia de contar con vacunas que sean igualmente efectivas contra los cuatro serotipos de dengue”, explicó González López Ledesma.

Sorpresa en el laboratorio

La Real Academia Española define a la palabra “serendipia” como “hallazgo valioso que se produce de manera accidental o casual”. Eso fue exactamente lo que ocurrió con este nuevo mecanismo revelado del virus del dengue.

“La verdad es que no estábamos buscando lo que hallamos. Si nos lo hubiéramos propuesto, no lo hubiéramos logrado porque era como encontrar una aguja en un pajar”, confesó Gamarnik y contó que en verdad estaban llevando adelante un proyecto de investigación básica para generar conocimiento sobre cómo interaccionan las proteínas del virus con las de la célula humana.

“Usamos tecnología de proteómica y pudimos medir miles y miles de interacciones. De pronto nos llamó la atención que una proteína del virus, llamada NS5, se pegaba a otra presente en la célula y la desactivaba eliminándola. Entonces surgió la pregunta de para qué le sirve al virus eliminar a esa proteína celular. Fue así que entramos en un camino inesperado de investigaciones que nos llevó unos tres años”, aseguró Gamarnik.

El trabajo comenzó antes de la irrupción de la pandemia, pero en marzo de 2020 el equipo decidió interrumpirlo para dedicase a desarrollar herramientas que pudieran contribuir al control del nuevo coronavirus, como los kits COVIDAR. A mediados de 2022 se retomaron las investigaciones sobre el dengue y realizaron el descubrimiento que hoy sale publicado en PNAS, revista de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, de gran alcance internacional.

“Después de más de 20 años de trabajo con el virus del dengue, podría decir que, por su recorrido, este es uno de los avances más elegantes y bellos que hicimos: empezamos con una pregunta muy general y descubrimos algo de gran utilidad”, sintetizó Gamarnik, antes de concluir: “Fue como haber filmado una película de suspenso sin saber el final hasta último momento. Esto es lo que tiene de apasionante la ciencia básica, uno genera preguntas basadas en la curiosidad y cuando se responden con rigurosidad nos llevan a lugares impensados”.