Demuestran que disminuir la expresión de una proteína en el hígado podría atenuar la fibrosis

Desde hace diez años que Guillermo Mazzolini Rizzo, médico hepatólogo e investigador independiente del CONICET en el Laboratorio de Terapia Génica de la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral, estudia el rol de la proteína Osteonectina o SPARC (por sus siglas en inglés) en la fibrosis hepática, un proceso que reemplaza progresivamente al tejido hepático por tejido fibroso, causado por distintas patologías y que puede conducir a la cirrosis.

Según Mazzolini, entre las enfermedades del hígado que pueden conducir a la fibrosis hepática se encuentran la hepatitis crónica por virus B y C, el consumo excesivo del alcohol, enfermedades autoinmunes, y la esteatohepatitis no alcohólica, un proceso inflamatorio del hígado asociado no relacionado con la ingesta de alcohol.

Todos estos agentes patógenos pueden conducir al daño del hepatocito – células llamadas parenquimatosas – y a un proceso inflamatorio crónico. En este proceso se activa otra población de células, las estrelladas hepáticas, que se transforman en miofibroblastos, principales responsables de la producción del tejido cicatricial o fibroso.

“Este proceso lleva muchos años, incluso varias décadas, pero si no se interrumpe el origen del daño puede conducir a grados progresivos de fibrosis, que a su vez pueden derivar finalmente en la cirrosis hepática. Esto tiene varias complicaciones asociadas como la hipertensión del sistema venoso portal, trastornos en la coagulación que predisponen a hemorragias y la aparición del hepatocarcinoma”, explica.

Junto a su equipo, y en colaboración con otros científicos argentinos, Mazzolini estudió el rol de SPARC en el proceso que lleva a la fibrosis hepática tanto en modelos experimentales animales como en pacientes con cirrosis. Para esto analizaron casos del propio hospital de la Universidad Austral y colaboraron con el equipo del investigador Ramón Bataller de la Universidad de Carolina del Norte, Estados Unidos. Los resultados fueron publicador en la revista PLOS One.

“Logramos identificar una potencial vía terapéutica a futuro, algo muy relevante si tenemos en cuenta que actualmente no hay una variedad de herramientas que permita revertir la cirrosis”, comenta Mazzolini.

Realizaron dos tipos de estudios con ratones: por un lado indujeron fibrosis avanzada a través de distintos mecanismos, entre ellos el suministro de un tóxico que genera inflamación hepática y destrucción de los hepatocitos y, luego de ocho semanas, fibrosis avanzada. Por el otro, realizaron la ligadura del conducto colédoco – la vía excretora de la bilis producida en el hígado -, lo que genera una cirrosis biliar secundaria.

“En todos los modelos experimentales observamos que se inducía fuertemente un aumento de la expresión de SPARC. Esto nos permitió pasar a la etapa posterior donde buscamos manipular la expresión de la proteína para ver cuán sustancial era su rol en el proceso fibrogénico hepático”, señala Mazzolini.

Se implementaron dos estrategias. Una más directa, que consistió en utilizar ratones knock-out para SPARC, es decir que no expresan la proteína, para inducir la fibrosis experimentalmente con la administración del mismo tóxico o la ligadura del conducto biliar.

La otra fue en modelos experimentales de fibrogénesis, es decir que estudiaron la progenie de los ratones, donde observaron que en los animales con ausencia de la proteína SPARC se diminuye significativamente el proceso fibrogénico, aunque no se inhibe por completo.

“Esto indica que posiblemente en estadíos de fibrosis no avanzadas se podría impactar en la expresión de SPARC y frenar el curso de la enfermedad o hacerla retrotraer en algún grado”, concluye Mazzolini.

Según el investigador, una de las posibilidades de aplicación clínica se basaría en la elaboración de un vector de tipo viral que pueda ser atraído hacia el hígado y que exprese, de una manera sostenida, una secuencia de ADN para inhibir a SPARC.

“Es esencial que la expresión o funcionamiento de este vector sea por un período prolongado, ya que frente a una enfermedad crónica como la fibrosis hepática avanzada ningún intento de bloqueo transitorio o por corto tiempo va a tener impacto sustancial”, agrega.