Demuestran funciones regulatorias de nuevas formas del ADN

En 1953, dos investigadores de la Universidad de Cambridge, Watson y Crick, publicaron un artículo que describe la estructura del entramado doble hélice del ADN: el código químico de toda la vida. A 63 años del aniversario de este hito científico, un nuevo trabajo muestra que la historia continúa: otro equipo de investigadores de Cambridge, liderado por Shankar Balasubramanian, reveló que el ADN de células humanas aisladas también puede formar otras estructuras conocidas como ‘cuádruplex de guanina’ o G4.

En un estudio reciente, investigadores del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) demostraron por primera vez que los G4 participan en la sintonía fina de la expresión de genes esenciales para el desarrollo embrionario de los vertebrados.

“Si bien se conocía que los G4 pueden formarse en el ADN de células humanas aisladas, aún no se había demostrado su función durante un proceso biológico complejo llevado a cabo por un organismo vivo”, explica Nora Calcaterra, investigadora principal del CONICET y jefa del laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular del Desarrollo del IBR.

Este es uno de los aspectos relevantes del trabajo, ya que demostraron que los G4 no sólo se forman en el ADN de las células de organismos complejos sino también que son requeridos para el éxito de un proceso altamente regulado, como es el desarrollo embrionario de los vertebrados.

“El control sobre cuáles genes se usan y cuáles no en un tipo particular de células es fundamental, ya que permite que existan células con los mismos genes y que funcionen de manera diferente”, comenta Calcaterra- y agrega, “que algunas células sean destinadas a ser células de la piel, otras a células de huesos o cartílagos, otras a células musculares”.

Las instrucciones que definen el destino de las células se adquieren durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. En el humano, alrededor de los 15 días posteriores a la fecundación, ya se determinan los patrones que controlan cuáles genes “se encienden” y cuales no en cada uno de los tipos celulares. Para realizar el estudio los investigadores utilizaron el pez cebra como modelo animal de desarrollo embrionario ya que utiliza prácticamente los mismos circuitos de genes que otros vertebrados, incluso el hombre.

En este trabajo, publicado en enero de 2016 en la revista Nucleic Acids Research, también se encontró que algunos genes esenciales para el desarrollo embrionario comparten con los oncogenes mecanismos de regulación que involucran G4. Los oncogenes son genes cuya actividad anormal provoca un incremento descontrolado de la proliferación celular y la consecuente formación de tumores.

En base a evidencias experimentales reunidas en la última década, que demuestran que la actividad de la mayoría de los oncogenes es controlada por G4, la industria farmacéutica se encuentra abocada al desarrollo de moléculas dirigidas a estas estructuras en busca de posibles drogas antitumorales. Sin embargo, hasta el momento, las drogas ensayadas no discriminan entre los oncogenes y otros genes controlados por G4, ya que se unen a todos los G4 presentes en el genoma.

“Basándonos en investigaciones anteriores, fuimos capaces de desarrollar una novedosa estrategia que permite bloquear la formación de G4 específicamente en los genes cuya acción se desea modificar. Esta estrategia podría ser usada como una herramienta más dirigida para la intervención específica de G4 presentes en oncogenes y convertirse a futuro en una alternativa para inhibir selectivamente la proliferación de células tumorales”, dijo Pablo Armas, investigador adjunto del CONICET y coautor del trabajo.

Sobre las bases de este trabajo será posible predecir las consecuencias que la existencia de G4 pueda tener sobre la acción de genes específicos, a fin de diseñar estrategias racionales de prevención o intervención no sólo sobre el desarrollo de tumores sino también sobre patologías embrionarias o neonatales.