Dame una señal

Por Cristián Favre*

Desde hace tiempo se conoce que las enzimas quinasas, cuya función es básicamente modificar otras moléculas a través del agregado de grupos fosfato, están presentes en todos los organismos vivos e intervienen en una innumerable cantidad de procesos biológicos como “transmisoras de mensajes”. Es decir que comunican cambios del medio externo o interno y desatan respuestas celulares.

Así, por ejemplo, tanto las células de levadura como las células de un tumor, ambas comparables por su gran capacidad para “consumir” glucosa, sensan la falta de este azúcar a través de estos sistemas señalizadores evolutivamente conservados.

Nuestro grupo se conformó a partir de un proyecto colaborativo con María Cecilia Larocca, investigadora independiente del CONICET en el Instituto de Fisiología Experimental (IFISE, CONICET-UNR), en el que confluyeron nuestras respectivas especialidades de estudio en transducción de señales y citoesqueleto celular, y señalización metabólica.

En los últimos diez años venimos estudiando algunas quinasas en modelos celulares muy diversos, incluidos los cánceres humanos. En un trabajo publicado recientemente en la revista Oncotarget, demostramos cuál es el papel preciso de las quinasas AMPK y PKA en la regulación de la supervivencia de las células tumorales hepáticas.

Estos últimos resultados del grupo, que está integrado además por Anabela Ferretti -quien realizó gran parte de los experimentos que probaron las conclusiones-, Facundo Tonucci, Florencia Hidalgo y Evangelina Almada, muestran que al restringir el acceso a la glucosa en células de cáncer de hígado se activan, casi conjuntamente, la quinasa AMPK, que regula distintos procesos metabólicos en condiciones de estrés energético, y PKA, una proteinquinasa con funciones muy variadas.

Pudimos determinar que la acción de la quinasa AMPK es clave en el destino de estas células tumorales, ya que cuando distintos tipos de células de cáncer de hígado fueron manipuladas para dejar de producirla se bloquearon la inhibición de la división celular y la apoptosis (una suerte de “suicidio” celular) que ocurren ante la falta de glucosa. De manera que la quinasa AMPK surge como la llave maestra capaz de dirigir hacia la muerte a células de hepatocarcinoma en una situación de escasez de glucosa.

Vimos que ambas vías de quinasas se activan simultáneamente cuando falta glucosa y promueven en forma independiente la muerte celular.Sin embargo, cuando esto ocurre AMPK es además fosforilada por PKA, lo que inhibe la activación completa de la primera. He aquí que una mutación en un sitio de AMPK – aquel que normalmente es el blanco de la fosforilación por PKA – dio lugar a un tipo de células de hepatocarcinoma más sensible a la falta de glucosa y que duplica la apoptosis de las células al permanecer cultivadas sin este hidrato de carbono. Es decir que hemos vislumbrado condiciones celulares en las que estos sistemas señalizadores son más efectivos en conducir a la muerte a las células tumorales hepáticas.

Los temas de investigación del grupo también se enfocan en la regulación de la migración e invasión celular, con lo cual el campo de investigación abarca el amplio objetivo de analizar vías de señales moduladas por la actividad de quinasas como AMPK y PKA, que regulan procesos biológicos fundamentales en la progresión del cáncer, como lo son el ciclo, la motilidad y la muerte celular.

Muchos hallazgos acerca de las redes de señalización celular, al igual que los de tantas otras nuevas disciplinas biológicas, hacen reinterpretar ideas como las de la organización de lo viviente y precisan de nuevos enfoques, algunos desde el dominio de la filosofía de la biología. En este sentido también hemos establecido estudios conjuntos acerca de los conceptos de autonomía, comunicación, medio, y supervivencia, por mencionar algunos, con un grupo de filósofos integrado por María Belén Campero (becaria pos-doctoral del CONICET en el Centro de Investigaciones Filosóficas (CIF)) y Guillermo Folguera (investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Filosofía “Alejandro Korn”-UBA).