Cómo actúan los antiprogestágenos en el cáncer de mama

Por Claudia Lanari *

Utilizando modelos experimentales de cáncer de mama demostramos el mecanismo molecular por el cual los antiprogestágenos (hormonas que antagonizan al receptor de progesterona) serían herramientas terapéuticas válidas para tratar selectivamente tumores que sobreexpresen la isoforma A del receptor de progesterona (PRA). Los resultados fueron publicados en un artículo de la revista International Journal of Cancer que fue, además, elegido por los editores para ser tapa en junio de 2015.

Los resultados a los que arribamos detallan que luego del tratamiento con los antiprogestágenos, en el caso de tumores con mayor expresión de PRA, se produce un bloqueo de la síntesis de proteínas clave en la proliferación celular y progresión tumoral. En cambio, en los tumores con mayor expresión de la isoforma B del receptor de progesterona (PRB) estas interacciones cambian y resultan en progresión del tumor.

Nuestro laboratorio ha demostrado, entonces, que el receptor de progesterona juega un papel crucial en ciertos eventos de la carcinogénesis mamaria y sugiere que su inhibición o bloqueo podría constituir otra estrategia terapéutica eficaz para un determinado subgrupo de pacientes.

Cáncer de mama y progesterona

El cáncer de mama es la primer causa de muerte por cáncer en mujeres en Argentina, con una incidencia de alrededor del 18 por ciento del total de casos diagnosticados (incluyendo todos los tipos de cáncer). En el cáncer de mama la evaluación de los receptores hormonales en el tejido maligno es clave, ya que en caso de ser positiva su expresión, como ocurre en el 70 por ciento de los casos, los médicos cuentan con un arma terapéutica efectiva que es la terapia endócrina u hormonal con antiestrógenos. Dicha terapia apunta exclusivamente a bloquear los efectos del receptor estrogénico.

La glándula mamaria se desarrolla luego del nacimiento, fundamentalmente en la pubertad y continúa su desarrollo a lo largo de las gestaciones y lactancias. Este desarrollo se inicia a partir del incremento de hormonas hipofisarias y ováricas circulantes, como estrógenos y progesterona. Dichas hormonas, actuando a través de sus respectivos receptores, junto a otras hormonas y factores de crecimiento, desencadenan una serie de eventos que llevan a la proliferación celular y a la remodelación de la glándula, e inducen la elongación y ramificación de conductos mamarios que posteriormente originarán las estructuras en las cuales se generará y transportará la leche materna.

Durante la transformación que da lugar a la carcinogénesis mamaria, las células epiteliales, en la mayoría de los casos, siguen expresando receptores hormonales, los cuales participarán en la regulación del crecimiento tumoral.

Aporte del Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal del IBYME

Desde hace más de 20 años, nuestro laboratorio está enfocado en el estudio de los receptores de progesterona y su participación en el crecimiento tumoral en el cáncer de mama.

Anteriormente, habíamos demostrado un rol crítico de este receptor en la progresión tumoral dependiente de progestágenos, como así también en el crecimiento tumoral hormono-independiente, en el cual ciertos factores provenientes del microambiente tumoral conducen a la activación del receptor de progesterona en ausencia la hormona, un mecanismo que podría explicar la capacidad de ciertos tumores de crecer aún en ausencia de hormonas como ocurre en la etapa postmenopáusica de las mujeres.

Habíamos descubierto, además, que la pérdida de expresión de la isoforma A del receptor conlleva a la adquisición de un fenotipo tumoral resistente a los antagonistas del receptor de progesterona, es decir, la relación entre la expresión de ambas isoformas determinaría la respuesta a los antiprogestágenos.