Combinar para seleccionar

La química combinatoria surgió a fines del siglo XX asociada a la búsqueda de nuevos fármacos. Desarrollar un medicamento demanda un largo proceso y para encontrar un principio activo efectivo es necesario probar y seleccionar una gran cantidad de moléculas orgánicas.

Se estima que por cada nuevo fármaco que llega al mercado se han evaluado unos cien mil compuestos. Ante estos números, la Química buscó herramientas que permitieran acelerar la selección de moléculas y, de este modo, surgieron las bibliotecas combinatorias y posteriormente las bibliotecas combinatorias dinámicas.

Estas bibliotecas están conformadas por una serie de compuestos químicos que al ponerse en contacto en una solución dentro de un recipiente comienzan a interconvertirse. “Supongamos que tenemos los compuestos A, B, C, D y E; A se está convirtiendo en B, al tiempo que B se convierte en C y así con el resto”, ilustra el doctor Ricardo Furlán, investigador principal de CONICET en el Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR) y docente de Farmacognosia en la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas de la Universidad Nacional de Rosario.

Furlán explica que a pesar de esta intensa actividad “parece que es una mezcla estática ya que las cantidades de los compuestos se mantienen constantes”. Este equilibrio puede cambiar si a la mezcla se le agrega alguna molécula que interactúe exclusivamente con uno de los compuestos. En ese caso, la biblioteca responderá a ese agregado aumentando la cantidad del compuesto que puede unirse a la molécula adicionada.

¿Cómo estas herramientas pueden ayudar a encontrar nuevos medicamentos? Furlán responde que un caso común para el desarrollo de un fármaco es buscar un compuesto que inhiba una enzima que participa en un proceso biológico que es preciso detener. Para ello, se necesita una molécula que se una a esa enzima. Entonces, se prepara una biblioteca combinatoria dinámica con compuestos que se piensa que pueden interactuar con la enzima y se la introduce en el sistema.

“Si dentro de esa biblioteca hay una molécula que tiene afinidad por la enzima, selectivamente se va a unir a ella y la mezcla va a responder para aumentar la concentración de esa molécula. De este modo, simplemente analizando la composición química de la biblioteca antes y después del agregado de la enzima, se puede saber cuál es el buen inhibidor potencial”, agrega.

Esto permite acortar los tiempos para encontrar compuestos activos, ya que en lugar de probar uno a uno los compuestos, la biomolécula blanco selecciona y amplifica cuál es el más apto con una sola prueba.

Si bien el proceso parece sencillo, el investigador señala que existen varias dificultades. “Se necesita tener varios ‘bloques de construcción’ que estén en el medio de la reacción uniéndose y desuniéndose para formar las moléculas que se interconvierten. Estas reacciones deben ser rápidas para que la biblioteca pueda responder velozmente y, al mismo tiempo, tienen que poder frenarse para que sea posible aislar los compuestos de interés. La idea es que la biblioteca pueda ser activada y desactivada fácilmente”, dice. Debido a todos estos requerimientos que deben cumplir las reacciones reversibles, hay actualmente muy pocas disponibles para quienes trabajan en Química Combinatoria Dinámica.

Recientemente Furlán junto con su equipo conformado por Andrea Escalante y Gastón Orrillo, investigadores asistentes del CONICET, incorporaron una nueva reacción a este reducido grupo: el intercambio de unas moléculas llamadas ditioacetales. Los resultados del proceso de investigación que llevó a descubrirla fueron publicados en la revista Chemistry: a European Journal y fue considerado como hot paper por los editores.

Esta reacción cumple con el requerimiento de poder ser “encendida” o “apagada” fácilmente. Su llave de encendido es la acidez del medio, es decir que cuando la solución en que se encuentra la biblioteca es ácida se activa y al pasar a un medio neutro o alcalino se desactiva. Al mismo tiempo, los investigadores descubrieron que el intercambio de ditioacetales se puede combinar con otra reacción reversible ya estudiada por ellos, el intercambio de puentes disulfuros, que se “enciende” en medio alcalino y se “apaga” en medio ácido.

“Alternando entre acidez y alcalinidad se puede acceder a una reacción y a la otra en un mismo sistema. Esta posibilidad otorga a estas bibliotecas algunas propiedades únicas, debido a la existencia de estas dos subpoblaciones de compuestos que coexisten en una misma mezcla, pero cuya interconversión se encuentra separada en el tiempo”, afirma Furlán.

La combinación de reacciones propuesta por el equipo es la primera de su tipo donde hay un compuesto del sistema que participa de las dos reacciones y sirve como conector común entre ambas, a pesar de que se activen en distintos momentos. Para probar esta conexión, los investigadores activaron primero el intercambio de ditioacetales y luego el de puentes disulfuro y obtuvieron una mezcla que compararon con la resultante de activar las reacciones en orden inverso.

“Vimos que las mezclas resultantes eran distintas y esto se debe a que ese conector tiene un efecto”, señala Furlán y concluye “esta es la primera dupla de reacciones que son ortogonales entre sí [se activan alternadamente], pero que tienen un conector común. Aún quedan por explorar muchas de las propiedades que le confiere al sistema esta característica única”