Cáncer de mama: los progestágenos en el candelero

Por Cecilia Proietti*

En un trabajo publicado en la prestigiosa revista Breast Cancer Research demostramos que la progesterona y el acetato de medroxiprogesterona (MPA) –un progestágeno sintético- inhiben la expresión de la proteína GATA3 -involucrada en el desarrollo de la glándula mamaria e indispensable en la diferenciación de sus células-, lo que promueve el crecimiento de las células tumorales tanto in vitro como in vivo en ratones.

Hallamos, por primera vez, que el MPA al unirse al receptor de progesterona logra disminuir la expresión de GATA3 mediante dos mecanismos: reprime su transcripción génica a través del reclutamiento de la enzima EZH2 y promueve su degradación. Esto, eventualmente, permite el aumento de la proteína ciclina A2, y posibilita la proliferación celular.

Prácticamente el 75 por ciento de todos los tumores mamarios que se diagnostican expresan el receptor de estrógenos y el de progesterona. El estudio de la participación de la progesterona y su receptor en el cáncer de mama no había sido considerado prioritario, debido a la existencia de terapias efectivas contra los estrógenos y su receptor.

Estas terapias contra los estrógenos consisten en bloquear al receptor específico, ya que la participación de los estrógenos como inductores del crecimiento tumoral mamario es indiscutida, administrando tamoxifeno o impidiendo la síntesis con inhibidores de aromatasas. Pero hasta en un 40 por ciento de las mujeres falla el tratamiento por el desarrollo de mecanismos de resistencia.

Este cuadro de situación, junto con evidencias clínicas y epidemiológicas, demuestra la participación del receptor de progesterona en la tumorigénesis mamaria y ha despertado enorme interés en su estudio como un posible blanco terapéutico en cáncer de mama.

En efecto, la progesterona se comporta como el mitógeno principal en la mama y contribuye significativamente a la reprogramación genética para la autorrenovación de las células madre, al desarrollo de la glándula mamaria, a la proliferación y a la hiperplasia.

Los resultados a los que arribamos, refuerzan el concepto sobre los progestágenos como promotores de la tumorigénesis mamaria y proveen bases racionales para la utilización de inhibidores de sus receptores como parte del tratamiento endocrino de tumores mamarios. Diversos pasos de los mecanismos que detallamos pueden ser potencialmente utilizados como base para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas o de diagnóstico.

En particular, sería interesante investigar si el bloqueo de la enzima EZH2, una estrategia que actualmente se encuentra en ensayos clínicos para pacientes con linfomas de células B, podría también ser utilizada como tratamiento en pacientes con cáncer de mama.

Asimismo, nuestros hallazgos sugieren que la evaluación de GATA3 fosforilada en el residuo serina 308 –la manera en la que la progesterona etiqueta esta proteína para su eliminación-, podría predecir la pérdida de GATA3 y así permitir la estratificación de estos tumores para definir tratamientos más específicos.