Avances en la validación clínica de una terapia contra un tumor pediátrico agresivo

Científicos del CONICET participaron del diseño y organización de un ensayo clínico fase 2, que obtuvo resultados alentadores en el testeo de un fármaco para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo, un cáncer infantil que afecta sobre todo a niños menores de cinco años. El medicamento que se probó fue la vacuna terapéutica Racotumomab, aprobada en la Argentina en 2013 y utilizada como inmunoterapia de mantenimiento en estadíos avanzados del cáncer de pulmón de células no pequeñas, en cuyo desarrollo también estuvieron involucrados científicos del CONICET que participaron del actual estudio. Lo que se investiga ahora es la posibilidad de reposicionar a Racotumomab para el tratamiento de una nueva patología. Los resultados del ensayo, en el que también participaron científicos de la Universidad Nacional de Quilmes (UNQ) y médicos de los hospitales Garrahan y Austral – y que contó con el soporte de Laboratorios Elea- se publicaron recientemente en la revista especializada Pediatric Blood and Cancer.

El neuroblastoma es un tipo de cáncer pediátrico que se origina en los neuroblastos, que son células nerviosas inmaduras del sistema nervioso simpático. Se desarrolla con mayor frecuencia en las glándulas suprarrenales, ubicadas sobre los riñones, pero también puede aparecer en el tejido nervioso del abdomen, el tórax, el cuello o la pelvis. Si bien es una enfermedad poco frecuente -en Argentina se diagnostican alrededor de 75 casos nuevos por año-, representa entre el 7 y el 10 por ciento de los cánceres pediátricos en el mundo. El pronóstico depende del estadio de la enfermedad: mientras los pacientes de bajo y medio riesgo tienen un pronóstico excelente, con tasas de supervivencia global a 5 años que superan el 95 por ciento, los de alto riesgo, que representan cerca de la mitad de los diagnósticos, tienen una supervivencia de entre el 40 por ciento y el 50 por ciento y una alta probabilidad de recaídas.

Los actuales tratamientos combinan cirugías, quimioterapia, radioterapia y trasplante de médula ósea Si bien, estas terapias permiten curar a la mayoría de los pacientes de riesgo bajo o intermedio, su repetición en los de alto riesgo suele causar efectos secundarios importantes, como infecciones, problemas cardíacos y auditivos. Existe también una terapia basada en el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el gangliósido GD2, que es una molécula que se encuentra presente en la superficie de las células tumorales y que tiene como objetivo eliminar la enfermedad mínima residual. Si bien se trata de una inmunoterapia de vanguardia a nivel global, por motivos económicos es de difícil acceso en países en desarrollo. Por este motivo, se vuelve necesario encontrar nuevas terapias que logren revertir la patología en situaciones de alto riesgo, permitan evitar los efectos no deseados de los tratamientos actuales y sean más económicas y accesibles.

De acuerdo con los científicos, los resultados del ensayo clínico fueron prometedores, puesto que se constató una fuerte respuesta inmunológica específica en los pacientes vacunados, se observó un incremento significativo en la sobrevida global y en la supervivencia libre de eventos en una parte considerable de los niños evaluados y se demostró que se trata de una terapia segura y con un perfil de efectos adversos sustancialmente menor que la quimioterapia tradicional.

“Nuestra expectativa es llegar ofrecer una nueva opción terapéutica para las variantes más agresivas de este tumor pediátrico. Esto es particularmente significativo en países en desarrollo, donde otras inmunoterapias de alto costo no se encuentran fácilmente accesibles como parte del tratamiento multimodal del neuroblastoma”, señala Daniel Alonso, investigador del CONICET, director del Centro de Oncología Molecular y Traslacional (COMTra) de la Universidad Nacional de Quilmes (UNQ) y uno de los responsables científicos del estudio.

Hacia un nuevo tratamiento contra el neuroblastoma

En un trabajo publicado en 2011, del que participó Alonso, junto a colegas del CONICET y del Garrahan, se logró comprobar la sobreexpresión de una molécula llamada NeuGc-GM3 en muestras de neuroblastoma.  “Aquel estudio, realizado con el Servicio de Patología del Hospital Garrahan, nos permitió comprobar que más del 80 por ciento de los neuroblastomas expresaba NeuGc-GM3, lo que sugirió la potencial utilidad de esta molécula como blanco terapéutico”, afirma Alonso. Y agrega: “Decidimos estudiar la posibilidad de reposicionar Racotumomab, que justamente promueve el desarrollo de anticuerpos contra NeuGc-GM3, para el tratamiento de esta enfermedad. Es importante destacar que fue la primera vez que se reportó en el estado del arte sobre la presencia de este blanco terapéutico NeuGc-GM3 en tumores neurales pediátricos”.

Alonso también fue responsable científico del desarrollo de Racotumomab, en el que participaron equipos de la UNQ, UBA, CONICET, hospitales, otras instituciones y empresas nacionales. El medicamento es comercializado por el laboratorio farmacéutico argentino Elea, bajo el nombre ‘Vaxira.

Ensayo clínico de fase 2

El estudio se desarrolló en el Hospitales Nacional de Pediatría “J.P. Garrahan” y Austral, junto al COMTra, siendo el sponsor el Laboratorio Elea. “El ensayo incluyó a 39 pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto riesgo. El esquema consistió en la aplicación de cinco dosis iniciales cada 15 días y, si la enfermedad permanecía estable, se continuaba con una dosis mensual de mantenimiento hasta completar 15 aplicaciones”, afirma Walter Cacciavillano, médico oncólogo pediatra del Hospital Garrahan. Y continúa: “El objetivo era entrenar al sistema inmunológico de los niños para que reconociera y combatiera de forma sostenida los azúcares tumorales (glicanos como el NeuGc-GM3) que expresa el neuroblastoma, aplicándose justo después de finalizar los tratamientos oncológicos tradicionales agresivos”.

Según explica Valeria Segatori, biotecnóloga, investigadora del CONICET e integrante del COMTra, “Racotumomab es una inmunoterapia activa de tipo vacunal, que estimula al propio sistema inmune del paciente para que reconozca y responda contra antígenos presentes en el tumor. Funciona administrando el anticuerpo anti‑idiotipo racotumomab, que imita la estructura de una molécula propia de las células tumorales llamada NeuGc-GM3, induciendo la generación de anticuerpos dirigidos al tumor”.  Y agrega: “En ese sentido actúa como una ‘entrenadora’ del sistema inmune, pero su objetivo es tratar un tumor ya diagnosticado en el paciente, de ahí la denominación ‘vacuna terapéutica’ ya que no previene la aparición de la enfermedad”

En esa línea, Guido Felizzia, médico hemato-oncólogo pediatra del Hospital de Garrahan, señala: “El propósito principal del estudio era ver si la aplicación de Racotumomab con un esquema determinado de dosis lograba generar en los pacientes una respuesta inmune significativa”.

Entre las conclusiones del estudio, los investigadores destacan que la inmunoterapia basada en el Racotumomab abre una alternativa terapéutica nueva, más económica y accesible, que podría prolongar la supervivencia y evitar las recaídas, con pocos efectos adversos asociados. Aunque advierten que aún resta seguir avanzando y consolidar la investigación en fases posteriores, señalan que abre una posible nueva opción terapéutica en la oncología pediátrica.

Para finalizar, Alonso destaca que los próximos pasos incluyen estudios adicionales para confirmar los beneficios de Racotumomab en neuroblastomas de alto riesgo, delinear protocolos precisos para escoger los pacientes en mejores condiciones de beneficiarse con esta nueva terapia, así como analizar la posibilidad de tratar otras neoplasias pediátricas agresivas de la misma forma. “Por ejemplo, desde nuestros estudios iniciales sabemos que el blanco terapéutico también se expresa en la familia de tumores del sarcoma de Ewing”, indica el científico del CONICET.