22/02/2018 | DIVULGACIÓN CIENTÍFICA
Ser o no ser, esa es (definitivamente) la cuestión
Las células madre tumorales tienen la capacidad de dividirse o de adquirir propiedades de otras células y, de ese modo, el tumor crece y evoluciona. Conocer los mecanismos que usan en estos procesos es fundamental en la búsqueda de potenciales tratamientos.
Carolina Perez Castro y su grupo estudian células madre tumorales y plasticidad celular. Foto: gentileza IBioBA.
Carolina Perez Castro. Foto: gentileza IBioBA.

Las masas tumorales son heterogéneas, es decir que en ellas conviven diferentes tipos de células. Unas en especial – las células madre tumorales – tienen un conjunto de características muy específicas: pueden duplicarse a sí mismas indefinidamente e ‘imitar’ las propiedades de otras células.

“A la primera capacidad se la llama autoperpetuación, y a la segunda plasticidad celular”, explica Carolina Perez Castro, jefa del grupo de Células Madre Tumorales y Plasticidad Celular del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET – Partner Institute of the Max Planck Society) e investigadora independiente del CONICET.

Esas son las dos características que definen a una célula madre, incluso a las tumorales. Junto a su grupo, Perez Castro busca entender cuáles son las propiedades biológicas de estas células, principalmente qué genes tienen activos, con el objetivo – a futuro – de buscar un tratamiento efectivo contra ellas, ya que por lo general son las responsables de la resistencia observada en los tratamientos oncológicos convencionales.

Desdiferenciación celular y malignización

Perez Castro explica que una de las hipótesis actuales postula que las células tumorales ‘copian’ mecanismos moleculares que ocurren durante el desarrollo embrionario. “Las células normales de un individuo no pueden dividirse indefinidamente y además, una vez que se diferenciaron a un linaje, no pueden volver atrás. Y mucho menos llegar a un tejido diferente, asentarse, dividirse e invadirlo. El único momento donde ocurre algo similar, de manera controlada, es durante el desarrollo”, comenta.

Esto se debe a que durante la etapa embrionaria se activan una serie de genes ‘maestros’ que regulan – justamente – la división y diferenciación de una célula. Para que estos genes maestros estén activos la célula diferenciada tiene que sufrir una ‘reprogramación’, que es el proceso de desdiferenciación a un estadio de tipo embrionario. Este proceso está altamente condicionado y regulado por el entorno celular (microambiente) y a su vez este microambiente es remodelado por las células tumorales, con lo cual se establece una regulación dinámica.

“Lo que se cree”, relata Perez Castro, “es que la mayoría de los mecanismos que controlan estas reprogramaciones tienen que ver con cambios epigenéticos, es decir cambios químicos en la molécula de ADN y de las proteínas histonas, que son como los andamios donde se apoyan el ADN, y esto lleva a la modificación de su estructura y, por lo tanto, de la expresión de sus genes”.

Por ejemplo, imaginemos la hebra de ADN como una gran cadena de hierro. Los cambios epigenéticos se refieren a que los eslabones permanecen igual y en el mismo orden, pero se les agregan diferentes objetos: una cinta, un cascabel o una marca de pintura. Esas marcas hacen que se activen o se repriman genes diferentes y eso lleva a que la célula comience a producir – o no – proteínas que no debía.

Así, dentro del tumor esa masa comienza a crecer como si fuera un embrión disfuncional, con diferentes tipos celulares en su interior. Y aunque aún no se conoce el origen de estas células madre tumorales, sí se sabe que tienen un rol protagónico en el establecimiento del tumor.

“Como pueden dividirse casi indefinidamente generan un reservorio de células madre tumorales y una progenie diferenciada que constituye parte del tumor. Por eso es fundamental entender cómo se originan y cuáles son los mecanismos moleculares que usan, ya que en el tratamiento de un tumor generalmente se ataca a la ‘gran masa’ de células pero, sin embargo, dentro del tumor estas células madres persisten porque son más resistentes”, dice.

Una nueva proteína candidata

El modelo de estudio que usan en el grupo es el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral muy agresivo. En esas células buscan determinar cuáles son los genes maestros que están activos y cómo se los puede regular.

“En 2016 encontramos, junto a nuestros colaboradores, que una nueva proteína llamada KANSL2 – que forma parte de un complejo de modificación epigenética – está relacionada con las propiedades de células madres que se ven en esas células. Vimos que había más expresión de KANSL2 en el glioblastoma humano y que contribuye a mantener esa población de células madre tumorales”, explica. Ese trabajo fue publicado en la revista Cancer Research.

Para Perez Castro, uno de los puntos más importantes del descubrimiento de KANSL2 es que su expresión proteica en glioblastoma es exclusiva, o sea no se detecta en células normales de la corteza cerebral. “Un indicador más de que está asociada con la malignización es que KANSL2 aparece en los nichos que se forman entre los vasos sanguíneos del tumor, que es donde se cree se acumulan esas células madre tumorales”, analiza.

Con este hallazgo, las investigaciones del grupo están orientadas a entender cómo este gen interviene en la transformación de las células madre tumorales y, a futuro, pensar en potenciales estrategias para atacar a estas células resistentes.

Por Ana Belluscio. IBioBA – CONICET MPSP