EL ESTRÉS CRÓNICOEL ESTRÉS CRÓNICO ALTERA LOS NIVELES LINFOCITARIOS DE CITOQUINAS Y NEUROTROFINAS. POSIBLE INFLUENCIA EN LA PROGRESIÓN TUMORAL DEL LINFOMA EL-4 IN VIVO.

MARÍA EMILA DI ROSSO; MARÍA ROSA GONZALEZ MURANO; HELENA STERLE; ANA M. GENARO

Córdoba

Congreso; XLVII REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE FARMACOLOGÍA EXPERIMENTAL VI CONGRESO IBEROAMERICANO DE CIENCIAS FARMACEUTICAS (COIFFA) III CONGRESO SUDAMERICANO DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA (BFFC); 2015

COIFFA-SAFE-BFFC)

Estudios epidemiológicos y experimentales demostraron que elestrés puede influenciar el crecimiento tumoral alterando la respuesta inmunefrente al tumor. En el presente trabajo, estudiamos la influencia del estréssobre la progresión tumoral del linfoma EL-4 y mecanismos neuroinmunesimplicados en ratones C57BL/6. Para ello, ratones singeneicos fueron sometidos(E) o no (C) a un modelo heterotrópico de estrés durante 5 semanas. Se midieronlos niveles de citoquinas en sobrenadantes de linfocitos estimulados con Con Aprovenientes de ganglios de ratones C o E y se observó un aumento significativode IFN-ɣ y una disminución significativa de IL-2 e IL-10 en los animales E conrespecto a los C. Por otro lado, se midieron los niveles de expresión génica deneurotrofinas a partir de ganglios provenientes de ratones C o E y se observóun aumento de la expresión relativa de BDNF y una disminución de NT-3 y de NGFen los ganglios de ratones E. Animales C o E fueron inyectados s.c. con célulasEL-4 para generar un tumor sólido. Los animales E mostraron una mayor velocidadde crecimiento tumoral evidenciada a partir de los 12 días (vol. tumoral (cm3)C: 0.3±0.1; E: 1.1±0.3; p<0.05). Se evaluó la actividad de células NKmediante la lisis de células YAC-1 marcadas con CFSE y los animales E mostraronuna menor actividad citotóxica respecto de los C. A su vez se analizaron losefectos del estrés sobre proteínas reguladoras del ciclo celular por qRT-PCR apartir de ARNm de tumores sólidos. Se observó un incremento en la expresióngénica de las ciclinas D1, D3 y A2 en los ratones E con respecto a los C, sincambios en los niveles de ciclinas B1, D2, E1 entre ambos tratamientos. Paraestudiar los efectos del estrés sobre la diseminación tumoral se realizaronensayos de metástasis experimentales mediante la inyección i.v. de las célulasEL-4 en ratones C o E. No se observaron diferencias significativas ni en elporcentaje de animales con metástasis, ni en el número de nódulos metastásicospresentes en hígado o riñón. Para comprobar si la modulación de mediadoresneuroinmunoendocrinos en animales E genera un microambiente que favorece lainvasión tumoral, células provenientes de tumores sólidos desarrollados enratones C (células C) o E (células E) fueron inyectadas vía i.v. en animalessin tratar. El porcentaje de animales con metástasis en hígado y/o riñón fuesignificativamente mayor en los ratones inyectados con células E. También seobservó un número significativamente mayor de nódulos metastásicos en el hígadoy/o riñón. Estos resultados indican que el estrés crónico altera el desarrollotumoral, destacando la posible participación de mediadores neuroinmunes. Cabedestacar el potencial papel de las neurotrofinas como moduladores del sistemainmune. El entendimiento de las vías psiconeuroinmunoendocrinas y su relacióncon el establecimiento y progresión de la patología tumoral provee una nuevaperspectiva para el estudio de agentes terapéuticos