Neuroprotección y neurotoxicidad en el sistema nervioso central en desarrollo.

MARÍA A ZORRILLA ZUBILETE; ANA MARÍA GENARO; LUIS MARÍA ZIEHER

Montevideo, Uruguay

Simposio; SIMPOSIO LATIN AMERICAN ALUMNI REUNION, SCHOOLS OF NEUROSCIENCE 1996-2005; 2005

International Brain Research Organization (IBRO)

La susceptibilidad del SNC a la radiación se atribuye a su extensivo período de desarrollo, la vulnerabilidad de sus neuronas, la actividad migratoria de muchas de ellas y su inhabilidad de reemplazar neuronas perdidas.  El cerebelo (CE) es un órgano caracterizado por ser altamente inmaduro al nacimiento (tanto en roedores como en humanos). Las células en desarrollo son extremadamente sensibles ya que tienen una gran actividad y son blanco de los radicales libres generados por radiación. La respuesta de las células eucarióticas a la radiación ionizante incluye: activación de mecanismos de reparación del ADN, arresto del ciclo celular, mutagénesis y letalidad. Sin embargo, los eventos responsables del control de esos procesos aún no están claros. Nuestro grupo de trabajo ha estado investigando desde hace varios años el efecto de las radiaciones ionizantes sobre el cerebelo en desarrollo. La irradiación de animales recién nacidos genera un déficit motor muy marcado junto con una alteración histológica en la corteza cerebelar,  con un aumento en el contenido de noradrenalina (NA) y alteraciones en la actividades enzimáticas de la proteína kinasa C (PKC) y de óxido nítrico sintasa (NOS). Las estrategias de neuroprotección que promueven la sobrevida neuronal usualmente involucran mejoramiento de la función de supervivencia neuronal o interfieren con los procesos neurotóxicos anteriormente descriptos. Un gran número de agentes han sido testeados, tales como factores neurotróficos, antioxidantes, anti-excitotoxinas, suplementos metabólicos y también sustancias antiapoptóticas. En este modelo los fármacos que se comportaron como neuroprotectores podrían interferir en uno o más de los pasos intermediarios del mecanismo de acción de las radiaciones ionizantes, ellos son: antagonistas de receptores NMDA (ketamina y selfotel), un antioxidante y modulador del calcio (ácido-alfa-lipoico), antioxidantes como el 17-beta-estradiol y amifostina.  Cada uno de ellos ha sido probado y han demostrado ejercer una acción restauradora y/o reparadora del daño inducido por radiación. Ello se ha evidenciado en un parcial mejoramiento de la conducta motora y una restauración de la citoarquitectura cerebelar. Asimismo, cabe destacar que este modelo de neurotoxicidad ha sido estandarizado y podría utilizarse para probar diferentes sustancias que puedan comportarse como neuroprotectoras en otras enfermedades neurodegenerativas.