Síntesis quimio-enzimática de fosfatos y fosfotriésteres de nucleósidos

LUCAS A. DETTORRE; ESTEBAN D. GUDIÑO; LUIS E. IGLESIAS; ELIZABETH S. LEWKOWICZ; ADOLFO M. IRIBARREN

Biocatalise e biotransformacoes vol 3

schoba

Año: 2014;

Muchos de los antivirales y antitumorales disponibles comercialmente en la actualidad son análogos de nucleósidos. Sin embargo, estos compuestos tienen algunas desventajas tales como una biodisponibilidad pobre, son catabólicamente inactivados y en algunos casos el paso limitante para generar la droga activa, los nucleósidos 5?-monofosfatos, es la primera fosforilación. Una forma de evitar parcialmente estos problemas es mediante el uso de prodrogas, las cuales después de su administración sufren procesos enzimáticos que generan la droga activa. Entre las últimas estrategias que hemos estudiado en nuestro laboratorio se encuentran la síntesis biocatalizada de dialquilfosfotriésteres y fosfatidil nucleósidos. Estos derivados, además pueden ser empleados como intermediarios en la preparación de los correspondientes nucleosidos monofosfato. La síntesis regioselectiva de 5?-(3-sn-fosfatidil)nucleosidos utilizando como biocatalizador la fosfolipasa D permitió producir potenciales prodrogas con una estructura fosfatídica no tóxica y con alta afinidad por la membrana celular con un rendimiento entre el 52 y 97%. Por otra parte, los dialquilfosfotriésteres proveen prodrogas lipofílicas que permitirían evitar el primer paso de fosforilación ya que liberarían in vivo al correspondiente nucleósido monofosfato. La reacción de transesterificación catalizada por fosfotriesterasas (PTE) se lleva a cabo en medios anhidros y produce regioselectivamente, aunque aún con bajos rendimientos, los correspondientes derivados en 5?. Para mejorar estos resultados se están llevando a cabo estudios de ingeniería de medio y la sobre expresión de la enzima.