Efecto paterno intergeneracional de la deficiencia de folato por el tratamiento con metotrexato

ALATA JIMENEZ, N.; CASTELLANO, M; GREER, E.; COCHELA, L.; TOSAR, JP; FERNANDINO, J.I.; STROBL MAZZULLA, P. H.

Jornada; 1era Jornada Itinerante de Epigenética; 2022

El folato es una vitamina esencial para el desarrollo embrionario, este ingresa en la célula diferentes transportadores y es utilizado como fuente principal para procesos de metilación de ARN, ADN y proteínas. Diversos estudios han mostrado que la suplementación materna con folato es importante para evitar y reducir las malformaciones congénitas (defectos del tubo neural y neurocristoptías) en la descendencia. Sin embargo, la importancia de la deficiencia paterna de folato en la salud de la descendencia no ha sido abordada, dejando abierta la incógnita del rol nutricional paterno en el bienestar de la progenie. Nuestro modelo paterno deficiente de folato fue generado mediante la inyección intraperitoneal de del inhibidor de folato metotrexato (MTX) a diferentes concentraciones en peces machos de Oryzias latipes (medaka). Ninguno de los tratamientos afectó la fertilidad o la viabilidad de los embriones hasta el momento de la eclosión. Sin embargo, pudimos evidencia en la descendencia proveniente de los machos tratados con MTX alteraciones morfológicas y biométricas de los cartílagos craneales. Posteriormente pudimos demostrar por secuencias masivos de ARNs pequeños en el esperma de los machos tratados con MTX, un aumento significativo de un subconjunto de ARN pequeños derivados de ARNt (tsARN), principalmente de mitades 5 ' (5?tsRNAs). Finalmente, pudimos demostrar por LC-MS/MS un incremento significativo de la abundancia de nucleósidos metilados (m1G/m2G, m7G y m5C) en la fracción de RNAs de entre 50-70 nt (predominantemente ARNt) provenientes del esperma de machos tratados con MTX. Este tipo de modificaciones están relacionadas con la estabilidad de los tRNAs y tsRNAs. Tomados en conjunto nuestros resultados ponen de manifiesto la necesidad de entender en mejor medida el rol de la deficiencia de folato en la herencia paterna intergeneracional, en donde los tsRNAs y sus modificaciones podrían actuar como los mediadores moleculares que ocasionan fenotipos específicos en la descendencia.