Durmiendo con el enemigo: melanoma, un cáncer silencioso

CAMPOS LUDMILA ESTEFANÍA

San Luis Capital

Jornada; I Jornadas de Actualización en cáncer; 2017

Universidad Nacional de San Luis

ABSTRACTEl melanoma es un tipo de cáncer de piel originado por la proliferación maligna de los melanocitos. Además, es altamente agresivo, resistente a terapias convencionales y su incidencia ha aumentado en los últimos treinta años. Clínicamente, el tumor evoluciona rápido y, sin tratamiento, la sobrevida media del paciente es de 6-9 meses. Aproximadamente la mitad de los pacientes que padecen melanoma presentan una mutación puntual en el gen Braf. Este gen codifica la serina-treonina quinasa BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) que participa en la señalización de ERK (ERK, Extracellular-regulated kinases). Esta vía consiste en una serie de proteínas Ras-RAF-MEK-ERK que se activan por una cascada de fosforilaciones, culminando en un aumento de la fosforilación de ERK que regula la proliferación y crecimiento celular. La mutación BRAFV600E es la más frecuente (aproximadamente 90%) y consiste en un cambio de valina en la posición 600 de la proteína por ácido glutámico. La quinasa resultante es constitutivamente activa e induce la proliferación sostenida y en ausencia de estímulos de los melanocitos. La mutación BRAFV600K le sigue en frecuencia, consiste en un cambio de valina por lisina de la posición 600 de la proteína y también origina una quinasa constitutivamente activa.La identificación de mutaciones en BRAF impulsó el desarrollo de terapias dirigidas (targeted therapies) contra la proteína BRAF mutante. Actualmente, la FDA (Food and Drugs Administration, USA) aprobó el uso de dos inhibidores de BRAF (BRAFi) para el tratamiento de melanoma metastásico no extirpable: Vemurafenib y Dabrafenib, ambos ampliamente analizados en estudios clínicos de fase III. Estos inhibidores actúan como competidores de ATP que se unen con alta afinidad al sitio catalítico de BRAF e inhiben su actividad quinasa. Desafortunadamente, el tratamiento del melanoma con BRAFi tiene una eficacia limitada por la aparición de resistencia y de efectos secundarios adversos. Las respuestas limitadas frente al tratamiento se deben en gran parte a la heterogeneidad del tumor. En la actualidad las técnicas de secuenciación masiva (RNAseq) permiten evidenciar que existe heterogeneidad dentro de un mismo tumor en un paciente, lo cual explica que la terapia sólo elimine aquellas células tumorales "sensibles" a los BRAFi. Por otra parte, estas limitaciones impulsan el desarrollo de nuevas terapias y nuevos blancos moleculares para el tratamiento del melanoma.