ESTUDIO TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA QUINASA BRAF

MORELLATTO RUGGIERI LUCINANA; CAMPOS LUDMILA E.; RODRIGUEZ YAMILA; CASTRO MELINA; GARIBOTTO FRANCISCO MATIAS; KOSY JIRI ; JAMPILEK JOSEF ; ENRIZ RICARDO DANIEL; ALVAREZ SERGIO

Buenos Aires

Simposio; Simposio Internacional Programa Raices Red de Científicos Argentinos en el Noreste de EEUU. "Ganando la guerra contra el cáncer"; 2016

Universidad de Buenos Aires

Alrededor  del  50%  de  los  pacientes  con  melanoma  expresan  la  proteína  quinasa  mutante BRAFV600E,  cuya  activación  constitutiva  induce  la  proliferación  a  través  de  la  activación  de  ERK. Vemurafenib es un inhibidor de BRAF que se utiliza clínicamente para el tratamiento del melanoma metastásico  en  pacientes  BRAFV600E.  Considerando  que  la  eficacia  del  fármaco  es  limitada  por  el desarrollo de resistencia, el objetivo de este trabajo es analizar el efecto de nuevos compuestos con potencial actividad inhibitoria de BRAF. Los nuevos compuestos fueron seleccionados en base a un estudio  de  modelado  molecular  de  BRAF  con  Vemurafenib,  en  el  cual  se  utilizaron  técnicas  de docking  combinadas  con  simulaciones  de  dinámica  molecular.  Para  el  estudio  experimental utilizamos  como  modelo  células  de  melanoma  Lu1205,  que  expresan  BRAFV600E,  y  se  analizó  la fosforilación de ERK como una medida de la actividad de BRAF. Varios compuestos disminuyeron la fosforilación  de  ERK  a  concentraciones  de  50  y  10  μM.  Interesantemente,  derivados  6‐OH‐2‐carboxanilida obtenidos mediante síntesis química fueron los compuestos más activos presentando actividad a una concentración de 1  μM. Resultados preliminares con la técnica de MTT sugieren que las  drogas  empleadas  a  10  uM  disminuyen  la  viabilidad  celular.  Teniendo  en  cuenta  que  el tratamiento de las células Lu1205 con Vemurafenib por 2 horas induce reducción en los niveles de pERK mientras que el tratamiento prolongado por 72 horas produce reactivación de la vía y aumento de  pERK,  estudios  adicionales  son  necesarios  para  determinar  si  los  compuestos  ensayados  se comportan en forma similar.