Síntesis y actividad antifúngica de maleimidas y compuestos relacionados

MAXIMILIANO A. SORTINO, VALDIR CECHINEL FILHO, FRANCISCO M. GARIBOTTO, RICARDO D. ENRIZ, SUSANA A. ZACCHINO

Mar del Plata

Congreso; XVI Simposio Nacional de Química orgánica (XVI SINAQO); 2007

SAIQO

Dentro de nuestro proyecto de búsqueda de nuevos compuestos con actividad antifúngica encontramos que N-fenil y N-fenilalquil maleimidas 1a-e poseen una importante actividad frente a un panel de hongos patógenos y oportunistas para el humano, siendo la misma independiente de la longitud de la cadena alquílica.1 Con el objetivo en encontrar los requerimientos estructurales necesarios para ejercer dicha actividad se sintetizaron una serie de maleimidas con distintos sustituyentes sobre el anillo maleimida: con cloro 2a-e, con metilo 3a-e y con fenilo 4a-e y los ácidos maleámicos 5a-e y succinimidas 6a-e, análogos estructurales de las maleimidas 1a-e. La síntesis fue realizada en dos etapas:2 en primer lugar se realiza la reacción entre las aminas y los anhídridos maleicos adecuados para dar los ácidos maleámicos, a los que se los deshidrata, utilizando anhídrido acético y acetato de sodio, para dar las correspondientes maleimidas 1-4. Los ácidos maleámicos 5 fueron obtenidos como productos de la primera parte de la síntesis de las maleimidas 1. Las succinimidas 6 se sintetizaron por la misma metodología utilizando en este caso anhídrido succínico. Los compuestos fueron evaluados por el método de microdilución en caldo de acuerdo a los lineamientos del Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI)3,4 frente a un panel compuesto de hongos levaduriformes y filamentosos. Los resultados obtenidos mostraron que 5 y 6 fueron inactivos sugiriendo que el anillo intacto y el doble enlace son necesarios para la actividad. Las maleimidas 2 fueron activas pero en menor medida que las 1, mientras que 3 y 4 resultaron inactivas. Se realizaron los MEPs de compuestos representativos de cada serie y se determinaron las zonas de mayor densidad electrónica. El momento dipolar y el log P fueron determinados para compuestos activos e inactivos para poder establecer las propiedades moleculares más importantes de los compuestos activos. Agradecimientos: ANPCyT (PICTR 260), CYTED (RIBIOFAR network/RT 0284) UNR (1BIO133), CNPq/Brazil. 1 Sortino, M. et al. PN 66. XV SINAQO, 2005. 2 Kalguthar, A., et al. J Med Chem, 1996, 39, 1692. 3 NCCLS. Method M-27-A2. Wayne Ed. 2002, Vol 22(15), pp1-29. 4 NCCLS. Method M-38 Vol 22(16), pp1-27.