ESTUDIO DE PEPTIDOS QUE PENETRAN CELULAS COMO POTENCIALES AGENTES ANTIFUNGICOS

GARIBOTTO, FRANCISCO; RODRÍGUEZ, ANA M.; RAIMONDI, MARCELA; ZACCHINO, SUSANA; SOMLAI, CSABA; PENKE, BOTOND Y ENRIZ, RICARDO D.

Salta

Congreso; XVI Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2009

Universidad Nacional de Salta

Penetratina (RQIKIWFQNRRMKWKK) es un péptido anfipático y catiónico, de carga neta +8, que tiene la propiedad de traslocar membranas y transportar moléculas cargadas a través de membranas biológicas. Nuestro grupo de investigación es el primero en reportar la actividad antifúngica de penetratina y péptidos relacionados en hongos patógenos en humanos1. En la búsqueda de péptidos con actividad más potente, en este trabajo se estudian análogos de penetratina ricos en Arg, Lys y Trp, la secuencia inversa de penetratina, otro traslocador de membranas y penetratina unida a otros péptidos derivados de a-MSH (hormona a-melanocito estimulante) informados anteriormente como péptidos  antifúngicos2. En este estudio reportamos la síntesis, evaluación in vitro y el estudio conformacional de derivados de penetratina actuando como agentes antifúngicos. Los derivados activos mostraron un efecto antifúngico significativo, muy similar al encontrado para penetratina en C. albicans, C. tropicalis y C. neoformans. El estudio conformacional realizado mediante cálculos EDMC (electrostatically driven Monte Carlo) implementados en el programa ECEPPAK, mostró que todos los compuestos activos presentan como familia más poblada y de menor energía una estructura a-hélice. El análisis de las ruedas de Edmunson, que permiten interpretar la orientación espacial de los diferentes aminoácidos, mostró para los derivados activos una disposición de las caras cargadas y caras no cargadas en completo acuerdo con la distribución obtenida para penetratina. En estos derivados, una combinación particular de residuos catiónicos e hidrofóbicos con una determinada orientación espacial parece ser el parámetro clave para la transición de una fase hidrofílica a una hidrofóbica, y éste sería el paso necesario para producir el efecto antifúngico. Estos resultados confirmarían la importancia de los aminoácidos catiónicos en el poder penetrante de estos péptidos posiblemente participando en el binding inicial mediante puentes salinos con la porción hidrofílica de los lípidos de la membrana. Con respecto a los residuos aromáticos de la cara no cargada, si bien no contribuyen al binding inicial, serían muy importantes en la subsiguiente inserción del péptido en el corazón hidrofóbico de la membrana. Otro resultado muy interesante es que los derivados obtenidos sintetizando penetratina unida a otros péptidos de a-MSH también poseen una actividad antifúngica importante. Así, estos péptidos podrían ser evaluados como potenciales transportadores de otras drogas antifúngicas actualmente en el mercado, mejorando sus propiedades farmacocinéticas, como por ejemplo la solubilidad y la biodisponibilidad, y así minimizar su toxicidad y resistencia.