EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE 5-2-OXOPIPERAZINAS 1,4- DISUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE TESTOSTERONA Y SU ACCIÓN SOBRE EL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

VECCHIONE M.B.; EIRAS J.; PASCIANI G.; ERLEJMAN A.G.; BRUTTOMESSO A.

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2010

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Introducción.El cáncer de la próstata (CP) es actualmente la neoplasia maligna más frecuente en loshombres adultos mayores en todo el mundo.1 Aproximadamente el 80% de los tumores depróstata humanos son dependientes de andrógenos. La inhibición de la CYP17 (P450-CYP17, 17alfa-hidroxilasa-C17,20-liasa) es una alternativa prometedora a la combinaciónde antiandrógeno y análogos de GnRH porque reduce la biosíntesis de andrógenos tanto anivel testicular como suprarrenal. Esta enzima es clave en la biosíntesis de andrógenos ypor lo tanto es un blanco que ha despertado mucho interés. En este trabajo se evaluaronuna serie de 5-2-oxopiperazinas 1,4-disustituidas como inhibidores de CYP-17 y suacción sobre el receptor de andrógenos.Resultados.Actividad inhibitoria sobre CYP-17: La enzima Cyp-17 se purificó de ratas Sprague-Dawley según el método de Sergejew and Hartmann.2 Las alícuotas obtenidas fueronalmacenadas a -70 ºC. Se determinó la actividad inhibitoria de los nuevos compuestossintetizados en nuestro laboratorio siguiendo el protocolo detallado por Sergejew andHartmann. [6]. Se determinó la conversión de progesterona por acción de CYP-17cuantificando por HPLC, en ausencia y presencia de varias concentraciones deInhibidores. Se utilizó ketoconazol como inhibidor patrón.Actividad transcripcional de AR: Células HEK 293T se cotransfectaron con el método defosfato de calcio con distintas cantidades del plásmido pcDNA3-AR, pPSA-LUC (gen dereporte) y pRSV-beta-galactosidasa (para normalizar la transfección). Las células seestimularon con dihidrotestosterona (DHT) El cociente de inducción de LUC/beta-galrespecto del basal indicó cuál es la concentración de receptor óptima para el ensayo.Luego se ensayaron en paralelo células tratadas solo con DHT y células tratadas con lasdistintas oxopiperazinas.Conclusiones.En ausencia de una estructura cristalina para la enzima Cyp 17 es necesario sintetizar yevaluar una gran cantidad de compuestos con diferente patrón estructural en la búsquedade un inhibidor potente y selectivo. Varios de los compuestos han presentado actividadcomparable al inhibidor patrón.1. Murray, T.; et al.. CA Cancer J. Clin. 2007, 57, 43.2. Sergejew and Hartmann. J. Enzyme Inhibition. 1994, 8, 113.