ESTUDIO COMPUTACIONAL DE UN PEPTIDOMIMÉTICO QUE DESESTABILIZA LA ESTRUCTURA DE LOS AGREGADOS BETA-AMILOIDES

EXEQUIEL BARRERA; SEBASTIAN A. ANDUJAR; ADRIANA D GARRO; MARCELO MASMAN; ANA MARÍA RODRIGUEZ; RICARDO D ENRIZ

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica. Rosario; 2013

Asociación Argentina de FisicoQuimica

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un síndrome complejo y neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de la memoria del paciente y el deterioro de sus capacidades cognitivas. Se caracteriza por altos niveles patológicos de depósitos amiloides (placas seniles) y ovillos neurofibrilares. El principal componente de las placas seniles es un pequeño péptido de 39-43 aminoácidos llamado beta-amiloide (Aβ). En particular, las formas oligoméricas solubles del Aβ42 han demostrado ser las más tóxicas. Los tratamientos más prometedores son aquellos que proponen inhibir los pasos que preceden a la agregación del Aβ, bloqueando la producción de sus oligómeros tóxicos. En este trabajo se realizó un estudio de Docking y Dinámica Molecular (DM) entre un peptidomimético (PM1) de conocida acción inhibidora de la agregación y toxicidad beta-amiloide y un modelo de pentámero Aβ1-42. Nuestro objetivo fue determinar el sitio de unión entre dicho compuesto y el modelo anteriormente nombrado analizando las interacciones entre ambos. A partir de estos datos se propone descifrar el mecanismo de acción de PM1 al actuar como agente inhibidor de la agregación Aβ. Para ello, hemos realizado un exhaustivo análisis de las alteraciones producidas por el peptidomimético en la estructura del pentámero Aβ en el transcurso de una simulación de DM de 100 ns. Algunas de las estrategias utilizadas en este estudio fueron: determinación del RMSD de las distintas porciones del pentámero Aβ, estabilidad del puente salino Lys28-Asp23, distancia entre residuos hidrofóbicos estabilizantes y giro helicoidal de las hojas β, entre otras. Los complejos ligando-proteína fueron obtenidos utilizando el programa AutoDock Vina 1.1.1, y la visualización de los mismos se llevó a cabo con el programa AutoDock Tools 1.5.4. Todas las simulaciones de DM se realizaron utilizando el paquete de programas GROMACS 4.5.3. Las simulaciones de DM fueron llevadas a cabo durante 100 ns usando condiciones NPT. Los resultados obtenidos a partir de las simulaciones de DM permitieron concluir que el compuesto PM1 produce alteraciones significativas en la estructura del modelo de pentámero Aβ. El análisis detallado de las interacciones será utilizado en futuros estudios en los cuales buscaremos realizar modificaciones estructurales de PM1 con el fin de incrementar la capacidad desestabilizante de la estructura terciaria y cuaternaria de los oligómeros Aβ, los principales responsables de la patogenicidad en la Enfermedad de Alzheimer.