El Hexaclorobenceno incrementa el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos experimentales de cáncer de mama

C. PONTILLO, P. ROJAS, F. CHIAPPINI, G. SEQUEIRA, C. COCCA, M. CROCCI, L. COLOMBO, C. LANARI, D. KLEIMAN DE PISAREV, A. RANDI

Congreso; LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

El hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado considerado como probable carcinógeno humano. Es un compuesto “tipo-dioxina” y un ligando débil del Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (RHA), un factor de transcripción que modula procesos como proliferación y migración. Demostramos que el HCB induce las vías de c-Src/HER1/STAT5b y HER1/ERK1-2, la migración e invasión, así como la expresión de  metaloproteasas (MMPs) 2 y 9 en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231. Nuestro objetivo fue estudiar la acción del HCB en el crecimiento tumoral, expresión de MMP2 y 9, activación de la vía c-Src/HER1 y metástasis en tres modelos in vivo: a) Modelo de xenotrasplante con MDA-MB-231 en ratones atímicos;  b) Modelo singénico con tumores C4-HI en ratones BALB-c y c) Modelo experimental singénico con LM3 en ratones BALB-c. Los animales fueron tratados con HCB (0.3, 3 y 30 mg/kg p.c) ó vehículo (aceite de maíz) durante 4 semanas. En el modelo de xenotrasplante, el HCB estimuló el crecimiento tumoral (0.3 y 3 mg/kg p.c.) (p<0.001), la activación de c-Src, HER1, ERK1-2 y STAT5b, así como los niveles proteicos de MMP2 (95 %, p<0.05) y MMP9 (178 %, p<0.01) en tumores mamarios en todas las dosis. En el modelo de C4-HI, el HCB (0.3 y 3 mg/kg p.c.) incrementa el tamaño tumoral (p<0.001) y el número de metástasis en pulmón (0.3 HCB:190%, p<0.05  y 3 HCB:230% p<0.001) y en hígado (0.3 HCB:200%, p<0.05). A su vez, el pesticida (30 mg/kg p.c.) incrementa el tamaño de los focos metastáticos en pulmón en el modelo de LM3 (185%, p<0.05).En conclusión, nuestro trabajo demuestra que el HCB promueve el crecimiento tumoral y la metástasis en pulmón en diferentes modelos de cáncer de mama in vivo. En el modelo de xenotrasplante, este incremento correlaciona con la activación de las vías c-Src/HER1/STAT5b y HER1/ERK1-2 y un aumento en los niveles de MMPs en los tumores.  Estos hallazgos sugieren que el HCB puede ser un factor de riesgo para la progresión en cáncer de mama.