EL INCREMENTO DE LA MIGRACIÓN CELULAR INDUCIDO POR EL HEXACLOROBENCENO, EN LA LÍNEA CELULAR DE CÁNCER DE MAMA HUMANO MDA-MB-231, ESTÁ MEDIADO POR EL RECEPTOR DE HIDROCARBUROS AROMÁTICOS

PONTILLO C.; GARCÍA M.; PEÑA D. ; COCCA C.; ALVAREZ L; CHIAPPINI F; KLEIMAN DL.; RANDI A.

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Reunión de la Sociedad Argentina de Fisiología y XLII de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2010

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado de alta persistencia en el ambiente, promotor de tumores hepáticos y tiroideos. Es un compuesto tipo dioxina, que se une en formadébil al Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (AhR), por lo cual, sus efectos pueden o no estar mediados por este receptor. Previamente observamos que el HCB activa a c-Src, HER1,ERK1-2 y STAT5b e induce migración en forma dependiente de c-Src y HER1 en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231. Nuestro objetivo fue estudiar si la activación delas vías c-Src/HER1/STAT5b y HER1/ERK1-2, como la migración celular inducidas por el tóxico, podrían estar mediadas por su unión al AhR. Para analizar las vías de señalización y si el AhR está involucrado, las células fueron pretratadas con inhibidores de c-Src (PP2), HER1 (AG1478) y AhR (4,7-Phe) por 3 h y luego expuestas al HCB (0.05, 0.5 y 5 μM) por 15 m y se analizaron los niveles de fosforilación de Y416-c-Src, Y845-HER1, ERK1-2 y Y699-STAT5b por inmunoblot. Para estudiar migración por el ensayo del transwell, las células fueron expuestas por 24 h al HCB (5 μM) en presencia o ausencia de 4,7-Phe. Los resultados mostraronque la fosforilación de Y845-HER1 inducida por el tóxico, se previno al inhibir c-Src (p<0,001); que se bloqueó la fosforilación de ERK1-2 al inhibir HER1 (p<0,05) pero no al inhibir c-Src; y que se previno la fosforilación de Y699-STAT5b al inhibir tanto c-Src como HER1 (p<0,001). En presencia del inhibidor del AhR, tanto la activación del Y699-STAT5b como de Y416-c-Src inducidas por dosis altas y bajas de HCB, se bloquearon (p<0,01), mientras, la activación del ERK1-2 se previno sólo por dosis altas (p<0,001). Por otro lado, la migración celular estimulada por el tóxico se bloqueó al tratar con este inhibidor (p<0,001). En conclusión, el HCB estimula la migración celular en MDA-MB-231, a través de las vías de señalización de c-Src/HER1/STAT5b y HER1/ERK1-2, en forma dependiente del AhR.