Estudio de modelado molecular de dos furano neoclerodanos con posible actividad agonista frente al receptor opioide tipo .

MARÍA F. GARRO; RODRIGO D. TOSSO; ROBERTO SAAD; MATÍAS FUNES; RICARDO D. ENRIZ

San Luis

Congreso; XXI SINAQO; 2017

Introducción. Los analgésicos opioides producen sus efectos mediante la unión yactivación de los receptores opioides (RO). Hay tres tipos principales de RO: mu (),delta () y kappa (), perteneciendo todos ellos a la superfamilia de receptores asociadosa proteína G, que poseen 7 α-hélices transmembrana. La activación de estos receptorespor sus ligandos (endógenos o exógenos) está asociada a efectos psiquiátricos talescomo analgesia, sedación, depresión, disforia y euforia. Numerosos agonistas parcialesy antagonistas selectivos de los RO- han sido probados como potencialesantidepresivos, ansiolíticos y medicamentos contra la adicción. En este trabajo se harealizado un estudio de modelado molecular de un furano neoclerodano (FNC) y sudímero (DFNC), teniendo en cuenta su similitud estructural con Salvinorin A (Sal A), queha sido previamente reportado como agonista selectivo de los RO- (Figura 1).Métodos de Cálculo. Considerando la estructura cristalizada del RO- (códigoPDB 4DJH), se realizó un estudio de docking con el programa Autodock Vina y luego sellevaron a cabo simulaciones de dinámica molecular, utilizando el paquete de programasAmber16. Se tomaron como estructuras de partida las tres conformaciones de menorscore obtenidas a partir de los cálculos de docking y con cada una de ellas se realizaronsimulaciones de 5 ns, dejando fijas las posiciones de los Cα de la cadena principal. Acontinuación, empleando el programa MMPBSA.py se calcularon las energías libres deunión para cada uno de los complejos ligando-receptor y se realizó la descomposiciónpor residuo de las mismas.Resultados y Conclusiones. Los valores de G obtenidos para Sal A, FNC yDFNC fueron -22,82 kcal/mol, -20,4 kcal/mol y -22,47 kcal/mol, respectivamente, lo cualestá en concordancia con nuestros datos experimentales que indican que la actividad deDFNC es similar a la de Sal A, mientras que el efecto de FNC es menor. También sedeterminó que las principales interacciones entre estos compuestos y el RO- se dan através de los siguientes aminoácidos: Gln115, Tyr119, Trp287, Ile290, Ile294, Tyr312,Tyr313, Ile316 y Tyr320. Es importante destacar que estos residuos han sidoidentificados experimentalmente como responsables de la unión de Sal A al RO-.