VARIANTE DE SIGNIFICADO INCIERTO DDHD1 C.2478DEL(P.ILE826METFS*35) FAVORECERÍA PARAPLEJÍA ESPÁSTICA HEREDITARIA COMO DIAGNÓSTICO ALTERNATIVO A ATAXIA ESPINOCEREBELOSA FAMILIAR EN CASO ARGENTINO

CARRERO VALENZUELA R.D.; J.G. JOSÉ.; M.G. VIZOSO PINTO; M.E. ABDALA; T.A. ANTELO; L.P. ARCE; S.D.V. PINTOS; J.A. SACUR

Congreso; XVIII Congreso Latinoamericano de Genética (ALAG | 2021); 2021

Ataxias espinocerebelosas (SCAs) y paraplejías espásticas hereditarias (HSPs) son afecciones clínicamente semejantes y genéticamente heterogéneas. Se estudió una familia presuntamente afectada por SCA, en la que el análisis de 152 genes había resultado negativo. El objetivo fue hallar evidencia genealógica y molecular que apoye una HSP como diagnóstico alternativo. Previo consentimiento informado, se graficó la genealogía y el propósito fue investigado mediante secuenciamiento masivo paralelo, buscando variantes de secuencia o número de copias en 65 genes para HSPs y 141 genes para neuropatías o atrofia muscular espinal. Los genes con variantes de secuencia de significado incierto (VUS) fueron igualmente estudiados en dos hermanos disponibles ?uno afectado, el otro no-. La genealogía detectó cinco afectados en las últimas dos generaciones, ambas fruto de uniones consanguíneas; dos de aquellos ya habían muerto, incluyendo a la madre del propósito. Los tres voluntarios resultaron heterocigotas para la sustitución HSPB1 c.7G>A(p.Glu3Lys); los afectados mostraron la deleción DDHD1 c.2478del(p.Ile826Metfs*35) en homocigosis, y el no afectado también, pero en heterocigosis. La variante en HSPB1 está registrada, pero no asociada aún a enfermedad. Pero la variante en DDHD1 -gen vinculado a la HSP 28 autosómica recesiva- aún no aparece en bases de datos poblacionales, ha sido detectada por Invitae en pacientes con HSP, parece cosegregar de manera autosómica recesiva con pseudodominancia, está en una región susceptible de variación perjudicial como por ejemplo p.Leu830Pro, y afectaría significativamente al producto resultante, por todo lo cual cabe considerarla probablemente patogénica. Sin embargo, el diagnóstico de certeza de HSP requeriría estudios adicionales.