Inhibición de MPro y de la replicación de SARS-CoV2 por benzoisotiazolonas

ANDREA MEDEIROS; MARTÍN FLÓ; MARCELO INSERTI; SANTIAGO RUATTA; KAREN PERELMUTER; CRISTINA QUIROGA; SANTIAGO RODRÍGUEZ; GANTNER, MELISA E.; LLANOS, MANUEL A.; GAVERNET, LUCIANA; BONILLA,MARIANA; EDUARDO MANTA; BOLATTI,MARIELA; SOONJU PARK; NAKYUNG LEE; SOOYOUNG BYUN; PAUL PARK KYUHO; DAVID SHUM; GLORIA LÓPEZ; ALAN TALEVI; MARCELO COMINI

Congreso; Congreso interdisciplinario COVID 19, pandemia y pospandemia; 2022

Desde la irrupción de la pandemia causada por SARS-CoV-2 se han realizado numerosas investigaciones tendientes a hallar quimioterapias antivirales. En diciembre 2021, la FDA aprobó el uso clínico de Paxlovid-Pfizer (una combinación de nirmatrelvir, un inhibidor de la proteasa principal o MPro de SARS-CoV2, y ritonavir, un inhibidor de la proteasa de VIH) y de Molnupiravir-Merck (ribonucleósido análogo de la citidina). Actualmente, el ensitrelvir-Shionogi, un inhibidor no covalente y no peptídico de la MPro se encuentra en estudios clínicos de fase 3. El Ebselen (2-fenil-1,2-benzoselenazol-3ona, EbSe) ha sido identificado como inhibidor de la MPro y atraviesa estudios clínicos de fase 2 en pacientes con COVID-19. Estos hallazgos destacan a la MPro como un blanco molecular atractivo para el desarrollo de fármacos anti-SARS-CoV2 efectivos y selectivos.Con ese objetivo, nos propusimos evaluar la actividad contra blanco molecular y biológico de una serie benzoisotiazolonas, análogos sulfurados del EbSe. La mayoría de las benzoisotiazolonas (34 de 39) inhibieron demanera marcada a la MPro (>50 % inhibición a 10 μM), siendo todos sus precursores inactivos. Varios de los hits inhibieron también a la proteasa de papaína de SARS-CoV2. El análisis de relación estructura-actividadcombinado con estudios de docking y dinámica molecular dio lugar a una segunda serie de derivados con al menos una molécula que equiparó la potencia del EbSe contra MPro. Excepto por un derivado sulfurado y elEbSe (CC50 < 50 μM), todos los compuestos presentaron baja citotoxicidad contra células de pulmón (CC50 >100 μM) y colon (CC50 >50 μM) humano. Ocho de los compuestos más activos contra MPro (IC50 < 1,5 μM) inhibieron la replicación viral a concentraciones (EC50 = 10-50 μM) en el mismo orden de magnitud que distintos fármacos de referencia (Lopinavir, Remdesivir y Cloroquina EC50 = 10-14 μM) y el EbSe (EC50 = 10 μM)