El análisis de polimorfismos en genes de la vía p53 indica que NQO1 609C>T modula la respuesta al tratamiento en leucemia mieloide crónica.

MARIA DEL ROSARIO ANADON; FONTECHA MB; WEICH N; BENGIÓ R; MOIRAGHI B; LARRIPA I; FUNDIA AF

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Hematología, Mendoza; 2019

La leucemia mieloide crónica (LMC) caracterizada con el gen de fusión BCR-ABL1, se trata con éxito con inhibidores de tirosina quinasa (ITKs). Sin embargo, hay una gran variabilidad en la respuesta terapéutica ya que algunos pacientes no responden o desarrollan resistencia al tratamiento. Si bien la etiología y la evolución clínica están determinados por el gen BCR-ABL1, aún se desconocen los factores genéticos subyacentes a la susceptibilidad a desarrollar LMC o aquellos asociados con la respuesta a los ITKs. El desarrollo de alteraciones genéticas inducidas por la inestabilidad genómica podría estar modulando tanto la susceptibilidad como la respuesta a los ITKs. En este contexto, el gen TP53 y sus reguladores como NQO1 son importantes para la supresión tumoral y el mantenimiento de la estabilidad del ADN. Además, la farmacogenética influye en la variabilidad interindividual en respuesta a los ITKs.El objetivo de este trabajo fue realizar un estudio de los polimorfismos en la vía de señalización de p53 incluyendo los genes TP53 y NQO1 en LMC.Se analizaron 144 pacientes con LMC tratados (68 mujeres; edad media 50,44 años; rango 17-85 años) y 128 personas sanas sin historial médico de leucemia u otras enfermedades crónicas (56 mujeres; edad media 41,76 años; rango 20-70 años). Se empleó PCR múltiple alelo específica y secuenciación para estudiar dos polimorfismos de nucleótido único (SNP) TP53 IVS6+62 A>G (rs1625895) y NQO1 609 C>T (rs1800566) y la variante de duplicación TP53 IVS3 indel (rs17878362). El análisis estadístico se realizó empleando los programas SNPStats y SPSS (versión 24) con un nivel de significación p≤0,05.Las frecuencias alélicas de los 3 polimorfismos estaban en equilibrio Hardy-Weinberg (p>0,05) en los controles. El análisis de susceptibilidad considerando los tres modelos genéticos (Recesivo, Dominante y Aditivito) no mostró una asociación significativa para ninguna de las comparaciones efectuadas. Se estudió la correlación entre genotipos con los datos clínico-patológicos tales como estadio de la enfermedad, sokal, respuesta citogenética y molecular (RMM) y presencia de mutaciones en BCR-ABL1. Se demostró que la frecuencia de pacientes sin RMM significativamente incrementada en aquellos con genotipo NQO1 609 TT, siendo un factor de riesgo para la falla del tratamiento (OR: 3,39; IC 95%: 1,2-9,9; p=0,032). No se observaron diferencias significativas al analizar la distribución de genotipos en función de los otros parámetros ni de las curvas de sobrevida (SG, SLE y SLF).A nuestro conocimiento estos resultados indican, por primera vez, que el genotipo NQO1 609-TT es un factor de riesgo para la falla de respuesta terapéutica en LMC. Dado que este genotipo codifica una proteína sin actividad, probablemente intervenga en el control de la apoptosis y proliferación, contrarrestando el efecto de los ITKs.