Farmacogenómica del imatinib: caracterización de variantes genéticas mediante tecnología de microarrays en leucemia mieloide crónica.

MARIA DEL ROSARIO ANADON; MARIA BELEN FONTECHA; MARTIN LEDESMA; FERNANDA NORIEGA; BEATRIZ MOIRAGHI; RAQUEL BENGIÓ; IRENE LARRIPA; ARIELA FUNDIA

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Hematología; 2023

IntroducciónEl imatinib es el tratamiento de primera línea más utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica(LMC) en fase crónica. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes no responde, tienerecaídas o desarrolla resistencia, siendo necesario definir nuevos marcadores que ayuden aseleccionar la estrategia terapéutica óptima. Los estudios farmacogenómicos en LMC se enfocaronen genes candidato involucrados en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos(ADME). Pocos trabajos emplearon la tecnología de microarrays de ADN para hacer un análisismasivo de variantes genéticas de nucleótido único (SNVs) de todo el genoma.ObjetivoGenotipificar variantes farmacogenéticas en pacientes con LMC tratados con Imatinib utilizando latecnología de microarray tendiente a definir marcadores de pronóstico asociados con la fallaterapéutica.Materiales y MétodosSe evaluaron 66 pacientes con LMC (30 mujeres, 36 hombres, edad mediana: 53 años; rango: 18-81años) tratados con imatinib (400 mg/día). Los pacientes se clasificaron según si alcanzaron o no larespuesta molecular mayor (BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,1%) como "respondedores" (n=22) y "norespondedores" (n=42) (BCR::ABL1/ABL1 > 0,1%). Se empleó la plataforma Illumina Infinium GlobalScreening Array-24 v2.0 (GSA-array) que contiene 665.608 SNVs, incluyendo 15.023 SNVsfarmacogenómicas. El filtrado se hizo descartando las SNVs que tenían una tasa de genotipificación<100% y sólo se consideraron genes que previamente fueron asociados con falla terapéutica en LMC.Se aplicó un algoritmo de aprendizaje automático supervisado de selección de características (BDA,Binary discriminant analysis) para seleccionar las variantes por su capacidad para discriminar losgrupos utilizando el software RStudio. Se consideraron como significativas las variantes con un t-score > 2,5 o < -2,5. Estas variantes se corroboraron mediante el análisis de componentes principales(PCA). Se realizó el análisis estadístico considerando los modelos genéticos de penetrancia (aditivo,recesivo y dominante) con el software SNPStats con significancia de p<0.05.ResultadosEl análisis de los resultados del microarray de todos los pacientes y la selección de variantes en losgenes ADME permitió la identificación de 8 variantes en genes transportadores (ABCB11, ABCC4,ABCG1), metabolizantes (POR), proteasa mitocondrial (SPG7) y transferasa (UGT2B7). Las frecuenciasde los alelos alternativos fueron: ABCB11 rs7602171-G (0,38), rs3770602-G (0,38), rs4668115-C(0,36); ABCC4 rs1751025-G (0,12); ABCG1 rs56337741-A (0,45); POR rs2868177-G (0,38); SPG7rs8060502-A (0,64) y UGT2B7 rs34556519-A (0,45). Los genotipos ABCC4 rs1751025-CG/GG y PORrs2868177-AG/GG se asociaron con alto riesgo de fracaso del tratamiento según el modelodominante (OR: 5,36; IC95%: 1,17-24,44; p=0,027 y, OR: 7,00; IC95%: 1,45-33,70; p=0,01,respectivamente). Además, los genotipos UGT2B7 rs34556519-AA y SPG7 rs8060502-GG resultaronfactores de bajo riesgo de fracaso terapéutico según el modelo recesivo (OR: 0,19; IC95%: 0,04-0,89;p=0,034 y, OR: 0,10; IC95%: 0,01-0,68; p=0,014, respectivamente).ConclusionesEl presente trabajo representa el primer estudio masivo empleando el GSA-array en pacientes conLMC. Se demostró que las variantes en los genes ABCC4, POR, SPG7 Y UGT2B7 modulan la respuestaal Imatinib y podrían ser útiles para identificar pacientes con mayor riesgo de falla terapéutica. Estosresultados preliminares se deberían validar en una cohorte independiente de pacientes. Laidentificación exitosa de marcadores genéticos de respuesta al imatinib proporcionaría unaherramienta valiosa para la estratificación del riesgo.