Efectos no genómicos del acetato de medroxiprogesterona (MPA) en células de carcinoma mamario

CARNEVALE R; SCHILLACI R; SALATINO M; PROIETTI CJ; RIVAS MA; ROSEMBLIT C; CHARREAU EH; BAL DE KIER JOFFÉ E; ELIZALDE PV

Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires

Congreso; XLIX Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2004

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Recientemente se observó que los efectos biológicos de las hormonas esteroideas pueden ser mediados por receptores transcripcionalmente inactivos. Trabajos previos realizados en el laboratorio demostraron que el MPA inhibe la actividad de proteasas involucradas en la invasión y metástasis, tales como el activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), en células de un carcinoma mamario murino progestágeno dependiente. En el presente trabajo, se estudió la capacidad del MPA de inhibir la actividad de uPA en células de carcinoma mamario murino LM3 en forma independiente de la actividad transcripcional del receptor de progesterona (RP), analizando además, las vías de transducción involucradas. Las células LM3, RP(-), fueron transfectadas transientemente con un plásmido de expresión conteniendo la isoforma B del RP, RP(+), o una forma transcripcionalmente inactiva (RPi) junto con un plásmido conteniendo elementos de respuesta a progesterona río arriba del gen de luciferasa. La actividad de esta enzima se utilizó como control de la actividad transcripcional del RP. El tratamiento con MPA 10nM por 24hs disminuyó la actividad de uPA, evaluada por zimografía de caseína y plasminógeno, en las LM3 tanto RP(+) (35±4%) como RPi (37±5%). La disminución de la actividad de uPA fue revertida por el tratamiento con el antiprogestágeno RU486 (10nM) en las LM3 transfectadas con ambos tipos de receptores. La presencia de los inhibidores específicos de las vías de las ERK1/2, U0126 (10µM), y de la PI-3K/AKT, LY294002 (2µM), revirtió la inhibición de la actividad de uPA por el progestágeno tanto en las LM3 RP(+) como en las RPi. Estos resultados demuestran por primera vez que la inhibición de la actividad de uPA por MPA en células de carcinoma mamario está mediada por el receptor clásico de progesterona, en forma independiente de su actividad transcripcional y a través de las vías de las ERK1/2 y de PI-3K/AKT.